Mebendazol - antiparazitárna látka s protinádorovou aktivitou

V posledných dvoch desaťročiach sa vedci začali zaoberať liekmi proti chrobákom ako potenciálnymi protinádorovými liekmi, pretože interagujú s mikrotubulami, ktoré sú dôležité pre delenie buniek. Jeden z týchto liekov, mebendazol (MBZ), preukázal potenciál pri zastavení rastu rakovinových buniek. Štúdie na rôznych rakovinových bunkách, zvieracích modeloch a klinické skúšky ukázali, že MBZ má potenciál zastaviť rast a proliferáciu rakovinových buniek ovplyvnením ich vnútorných štruktúr (tvorba mikrotubulov) a zásobovania energiou (príjem glukózy) [1].

MBZ preukázal potenciál proti rôznym druhom rakoviny vrátane rakoviny štítnej žľazy, gastrointestinálneho traktu, prsníka, prostaty, pankreasu, vaječníkov, kolorekta, melanómu, hlavy a krku, leukémie a žlčových ciest [1]. Pôsobí ovplyvňovaním rôznych dráh súvisiacich s rakovinou, ako sú MAPK14, MEK-ERK, C-MYC a niekoľko ďalších, v závislosti od konkrétnej rakoviny.

Mebendazol sa spolu s ďalšími podobnými zlúčeninami, ako sú albendazol a fenbendazol, už desaťročia bezpečne používa na liečbu širokého spektra parazitárnych infekcií. Je bežne dostupný v dávkach od 100 do 500 mg v závislosti od typu infekcie. V závažných prípadoch, ako je echinokokóza, sa odporúčajú vyššie dávky na dlhé obdobie, niekedy trvajúce až dva roky. Tieto terapie sa ukázali ako bezpečné v mnohých klinických štúdiách a počas širokého používania v reálnych podmienkach. Bezpečnosť MBZ bola dobre zdokumentovaná, pričom väčšina vedľajších účinkov je mierneho charakteru, ako napríklad bolesť brucha a hnačka. Pri vysokých dávkach boli hlásené niektoré zriedkavé vedľajšie účinky, ako sú dočasné zmeny počtu krvných buniek a problémy s pečeňou, ktoré sú však zvyčajne reverzibilné. Dobre známa bezpečnosť a potenciálne nové použitie mebendazolu z neho preto robia sľubného kandidáta na opätovné použitie v liečbe rakoviny. Vo všeobecnosti je bezpečný pre normálne bunky, ale je mimoriadne účinný proti rakovinovým bunkám, čo z neho robí sľubného kandidáta na protinádorovú liečbu.

Mebendazol v liečbe metastatického karcinómu nadobličiek

V roku 2011. Dobrosotskaya a kol. zaznamenali prvý klinický prípad použitia mebendazolu (MBZ) pri liečbe rakoviny. Pacientkou bola 35-ročná žena s metastatickým karcinómom nadobličiek, ktorý sa rozšíril z pravej nadobličky do pečene. Napriek tomu, že podstúpila viacero operácií, rádioterapiu a chemoterapiu, jej nádory naďalej rástli. Potom začala užívať MBZ v dávke 100 mg perorálne dvakrát denne. Po 19 mesiacoch liečby sa jej nádory pečene najprv zmenšili a potom zostali stabilné počas celého obdobia liečby. Na rozdiel od predchádzajúcej liečby bol MBZ dobre tolerovaný a výrazne zlepšil kvalitu jej života. Hoci u pacientky došlo po 24 mesiacoch monoterapie k progresii ochorenia, tento prípad dokazuje, že mebendazol môže zabezpečiť dlhodobú kontrolu nádoru pri metastatickom karcinóme nadobličiek s minimálnymi vedľajšími účinkami [2].

Mebendazol v liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu

Okrem toho Nyger a Larsson zdokumentovali ďalší úspešný prípad s MBZ, tentoraz u 74-ročného pacienta s pokročilým karcinómom hrubého čreva. Rakovina sa rozšírila do viacerých miest vrátane pľúc, brušných lymfatických uzlín a pečene a nereagovala na štandardnú chemoterapiu. Keďže pacient nemal iné možnosti, začal užívať MBZ v dávke 100 mg dvakrát denne. Po šiestich týždňoch snímky ukázali takmer úplnú remisiu metastáz v pľúcach a lymfatických uzlinách a výrazné zmenšenie nádorov pečene. Hoci sa u pacienta objavili zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, čo viedlo k dočasnému prerušeniu liečby MBZ, enzýmy sa vrátili do normálu a pacient nepociťoval žiadne iné vedľajšie účinky. Po prerušení užívania MBZ na tri mesiace sa však u pacienta objavili metastázy v mozgu, ktoré boli liečené rádioterapiou a neskôr sa u neho objavili príznaky ochorenia v lymfatických uzlinách.
Tieto prípady naznačujú, že MBZ môže byť účinný a dobre tolerovaný liek proti rakovine, ktorý poskytuje významné zlepšenie u pacientov, ktorí nereagovali na konvenčnú liečbu.

Metastatický kolorektálny karcinóm (mCRC)

Metastatický kolorektálny karcinóm (mCRC) často vedie k úmrtiam súvisiacim s rakovinou v dôsledku jeho šírenia do vzdialených orgánov. Táto štúdia skúmala protinádorový účinok a bezpečnosť mebendazolu u pacientov s mCRC. Štyridsať pacientov bolo randomizovaných do dvoch skupín: jedna dostávala štandardnú chemoterapiu (bevacizumab a FOLFOX4) s placebom a druhá dostávala rovnakú chemoterapiu s 500 mg mebendazolu dvakrát denne počas 12 týždňov. Výsledky ukázali, že pridanie mebendazolu významne zlepšilo odpoveď nádoru (65% oproti 10% v skupine s placebom) a predĺžilo prežívanie bez progresie (9,25 mesiaca oproti 3 mesiacom). Okrem toho mebendazol znížil hladiny VEGF, čo svedčí o zníženom prekrvení nádoru, a bol dobre tolerovaný bez významných vedľajších účinkov. Tieto výsledky naznačujú, že
mebendazol môže byť bezpečným a účinným doplnkom štandardnej chemoterapie mCRC, čo z neho robí sľubného kandidáta na opätovné použitie v liečbe rakoviny.

Potenciál mebendazolu v liečbe rakoviny mozgu: Dôkazy zo zvieracích modelov a in vivo

Nedávne štúdie ukázali, že mebendazol (MBZ) je sľubným liekom na liečbu rakoviny mozgu, najmä multiformného glioblastómu (GBM). Ren-Yuan Bai et al [5] preukázali, že MBZ vykazuje významný potenciál proti multiformnému glioblastómu (GBM). Testy in vitro a in vivo identifikovali MBZ ako silnú látku, ktorá indukuje apoptózu (programovanú bunkovú smrť) v bunkových líniách GBM s IC50 0,24 μM v línii GL261 myšieho gliómu a 0,1 μM v línii 060919 ľudského GBM. MBZ navyše inhiboval polymerizáciu tubulínu, proces kľúčový pre bunkové delenie, pri koncentrácii 0,1 μM. Na myšacích modeloch MBZ významne predĺžil prežívanie na 65 dní v porovnaní so 48 dňami u kontrol a zvýšil účinnosť temozolomidu (TMZ), bežného chemoterapeutického lieku, na myšom modeli GL261.

Okrem toho Ren LW et al [6] naznačili, že benzimidazolové zlúčeniny vrátane MBZ môžu inhibovať proliferáciu a metastázovanie GBM buniek reguláciou bunkovej migrácie, bunkového cyklu a programovanej bunkovej smrti. Zistilo sa, že MBZ znižuje migráciu a inváziu GBM buniek, reguluje kľúčové markery epiteliálno-mezenchymálneho prechodu (EMT) a zastavuje bunkový cyklus vo fáze G2/M, čo je kritický bod bunkového delenia, prostredníctvom dráhy P53/P21/cyklínu B1. Tieto zistenia naznačujú, že MBZ nielen zastavuje rast GBM, ale aj zabraňuje jeho proliferácii, čím sa stáva potenciálnym kandidátom na komplexnú terapiu GBM.

Okrem toho Ren-Yuan Bai et al [7] ukázali, že z polymorfných foriem mebendazolu (A, B a C) má MBZ-C najvyššiu penetráciu do mozgu a terapeutickú účinnosť. Najmä kombinácia MBZ-C s elacridarom, inhibítorom P-glykoproteínu, zvýšila prežívanie na myšacích modeloch gliómu GL261 a meduloblastómu D425. Okrem toho De Witt M et al [8] ukázali, že MBZ aj vinkristín majú podobné účinky na bunky gliómu GL261 tým, že inhibujú životaschopnosť buniek a polymerizáciu mikrotubulov. MBZ bol účinnejší ako vinkristín pri predlžovaní prežívania v ortotopických modeloch syngenetických myší GL261-C57BL/6. Okrem toho Dakshanamurthy et al [9] identifikovali MBZ ako potenciálny inhibítor receptora pre vaskulárny endotelový rastový faktor 2 (VEGFR2), proteínu, ktorý podporuje rast ciev v nádoroch. MBZ inhiboval autofosforyláciu VEGFR2, čím potláčal nádorovú angiogenézu bez toho, aby ovplyvnil normálne mozgové cievy, o čom svedčí jeho účinok na modely meduloblastómu.

Larsen et al [10] okrem toho zistili, že mebendazol (MBZ) môže blokovať signálnu dráhu Hedgehog (Hh), ktorá je dôležitá pre rast a vývoj buniek, v ľudských bunkových líniách meduloblastómu. Inhibícia tejto dráhy pomocou MBZ významne zvýšila prežívanie myší s meduloblastómom. Bodhinayake et al [11] uviedli, že liečba MBZ predĺžila prežívanie v modeloch meduloblastómu, čo dokazuje jeho účinnosť proti nádorom spojeným so signálnou dráhou Hedgehog.

Štúdie tiež ukázali, že mebendazol (MBZ) môže zvýšiť citlivosť rakovinových buniek na ožarovanie a chemoterapiu. Tento účinok viedol k dlhšiemu prežívaniu v experimentálnych modeloch malígneho meningeómu (typ mozgového nádoru) a gliómu. Štúdie ukázali, že kombinácia MBZ s ožarovaním zvýšila prežívanie a spomalila rast nádoru v modeloch meningeómu. V jednej štúdii sa pozorovalo, že MBZ zvýšil účinnosť rádioterapie v bunkách gliómu, čo naznačuje, že by sa mohol používať súbežne s inými liečebnými postupmi [12]. Okrem toho štúdie potvrdili, že MBZ znižuje životaschopnosť gliómových buniek inhibíciou špecifického enzýmu, čím zlepšuje účinnosť chemoterapie proti tomuto agresívnemu nádoru mozgu [13].

V súčasnosti prebieha klinická štúdia, ktorá skúma účinky mebendazolu (MBZ) v kombinácii so štandardnou liečbou. Do tejto štúdie sú zaradené deti vo veku od jedného do 21 rokov s meduloblastómom alebo gliómom vysokého stupňa (vrátane multiformného glioblastómu, anaplastického stafylokoka a difúzneho intramedulárneho gliómu), ktorých nádory napriek štandardnej liečbe naďalej rastú (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). V ďalšej klinickej štúdii v Cohenovom detskom medicínskom centre v New Yorku sa testuje MBZ s vinkristínom, karboplatinou a temozolomidom na liečbu gliómov nízkeho stupňa (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Potenciál mebendazolu v liečbe triple-negatívneho karcinómu prsníka

Triple-negatívny karcinóm prsníka (TNBC) sa ťažko lieči, pretože chýbajú špecifické molekulárne ciele. Hoci sa rádioterapia (RT) bežne používa, niekedy môže spôsobiť, že prežívajúce rakovinové bunky sa stanú odolnejšími. V rôznych štúdiách sa analyzoval potenciál mebendazolu (MBZ) na zvýšenie účinkov RT pri liečbe TNBC. Štúdia hodnotila schopnosť MBZ zlepšiť účinnosť RT v laboratórnych podmienkach aj na zvieracích modeloch. Výsledky ukázali, že MBZ účinne znížil populáciu buniek iniciujúcich rakovinu prsníka (BCIC) a zabránil rezistencii týchto buniek vyvolanej žiarením. Takisto spôsobil, že rakovinové bunky sa prestali deliť a
indukovanú bunkovú smrť prostredníctvom apoptózy. MBZ zvýšil citlivosť buniek TNBC na ožarovanie a zlepšil kontrolu nádoru v laboratórnych a zvieracích modeloch. V kombinácii s ožarovaním MBZ spomalil rast nádoru účinnejšie ako samotné ožarovanie bez ďalšej toxicity. Na potvrdenie týchto zistení a preskúmanie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti MBZ v kombinácii s rádioterapiou sú potrebné ďalšie štúdie [14].

V inej štúdii vedci použili myšie modely na simuláciu šírenia trojito negatívneho karcinómu prsníka (TNBC) do mozgu [15]. Myšiam boli podané nádorové bunky a rast nádoru sa sledoval pomocou bioluminiscenčného zobrazovania. Myši boli liečené perorálnymi dávkami MBZ 50 a 100 mg/kg. Potom sa hodnotil účinok MBZ na rast nádoru a prežívanie. Štúdia ukázala, že MBZ v laboratórnych testoch účinne spomaľuje migráciu buniek TNBC. V štúdiách na zvieratách MBZ významne znížil rast nádoru a predĺžil prežívanie u myší s metastázami TNBC v mozgu. MBZ konkrétne znížil šírenie nádorových buniek v mozgu a zabránil vzniku nových malých metastáz. Tento účinok sa pozoroval pri dávkach 50 mg/kg aj 100 mg/kg, pričom medzi týmito dvoma dávkami nebol významný rozdiel. Dôležité je, že MBZ nevykazoval rovnakú účinnosť pri menej agresívnom type rakoviny prsníka (MCF7-BR). Tieto výsledky naznačujú, že MBZ sa môže ďalej skúmať ako alternatívna terapeutická možnosť pre pacientov s týmto náročným ochorením [15, 16].

Mebendazol v prevencii rakoviny hrubého čreva

Vedci vyvinuli stratégiu prevencie kolorektálneho karcinómu pomocou kombinácie nesteroidného protizápalového lieku (NSAID) sulindaku a mebendazolu [17]. Táto kombinácia bola testovaná na myšom modeli ApcMin/+ familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP), ochorenia, ktoré vedie k rakovine v dôsledku mutácií génov. Výsledky ukázali, že mebendazol podávaný perorálne v dávke 35 mg/kg denne znížil počet črevných adenómov (typ benígneho nádoru) o 56%. Sulindak v dávke 160 ppm znížil počet adenómov o 74%. Zaujímavé je, že kombinácia oboch liekov znížila počet adenómov o 90%. Táto kombinovaná liečba tiež významne znížila počet a veľkosť polypov v tenkom aj hrubom čreve v porovnaní s kontrolnou skupinou alebo samotným sulindakom. Stojí za zmienku, že samotný mebendazol bol účinný pri znižovaní expresie COX2, tvorby krvných ciev a fosforylácie VEGFR2, ktoré sa podieľajú na raste nádorov. Okrem toho pôsobil synergicky so sulindakom na zníženie nadmernej expresie proteínov súvisiacich s rakovinou, ako sú MYC a BCL2, a rôznych prozápalových cytokínov.

Vzhľadom na nízku toxicitu mebendazolu tieto výsledky podporujú myšlienku jeho použitia samostatne alebo v kombinácii so sulindakom v klinických štúdiách u ľudí s vysokým rizikom rakoviny. Takáto kombinovaná liečba má potenciál znížiť riziko vzniku rakoviny u ľudí so strednou alebo väčšou genetickou predispozíciou.

Mebendazol v liečbe rakoviny vaječníkov

Nedávne štúdie preukázali potenciál mebendazolu pri liečbe rakoviny vaječníkov. Výskumníci testovali mebendazol na rôznych modeloch rakoviny vaječníkov vrátane bunkových kultúr a myších xenotransplantátov odvodených od pacientov (PDX) s vysokým stupňom serózneho karcinómu vaječníkov [18]. Tieto modely zahŕňali rôzne genetické pozadia, pričom sa zamerali najmä na mutácie p53, ktoré sú pri rakovine vaječníkov bežné. V bunkových kultúrach mebendazol účinne inhiboval rast buniek rakoviny vaječníkov pri veľmi nízkych koncentráciách bez ohľadu na ich stav mutácie p53. Liek tiež zabránil tvorbe nádorov na ortotopickom modeli myši, pri ktorom sa nádory implantujú do tkaniva, z ktorého pochádzajú. Okrem toho sa zistilo, že mebendazol vyvoláva zastavenie bunkového cyklu a apoptózu (programovanú bunkovú smrť), čo sú žiaduce účinky pri liečbe rakoviny.

Na zvieracích modeloch PDX mebendazol významne spomalil rast nádoru v dávkach do 50 mg/kg [18]. Účinnosť lieku sa pozorovala pri p53-pozitívnych aj p53-nulových nádoroch, čo poukazuje na jeho široký potenciál. Okrem toho kombinácia mebendazolu s PRIMA-1MET, liekom, ktorý reaktivuje mutantný p53, vykazovala synergický účinok, čím ďalej znižovala rast nádoru. Celkovo mebendazol preukázal významnú protinádorovú aktivitu v bunkových kultúrach aj v zvieracích modeloch rakoviny vaječníkov, čo naznačuje, že môže byť sľubným liekom na liečbu tohto agresívneho ochorenia.

Mebendazol pri rakovine štítnej žľazy

Papilárny karcinóm štítnej žľazy je najčastejším typom malígneho karcinómu štítnej žľazy, ktorý vo všeobecnosti dobre reaguje na liečbu. Niektoré prípady však pretrvávajú a môžu prejsť do anaplastického karcinómu štítnej žľazy, čo je veľmi agresívna a smrteľná forma. U týchto pacientov výskumníci skúmali možnosť zmeny použitia mebendazolu na liečbu rakoviny štítnej žľazy pred jej metastázovaním.

V laboratórnych štúdiách mebendazol účinne inhiboval rast papilárnych aj anaplastických buniek rakoviny štítnej žľazy [19]. Spôsobil zastavenie nádorových buniek vo fáze G2/M bunkového cyklu a indukoval apoptózu
aktivácia dráhy kaspázy-3. U agresívnych buniek anaplastického karcinómu štítnej žľazy mebendazol významne znížil ich schopnosť migrovať a invadovať, čo naznačuje, že môže zabrániť šíreniu rakoviny. To bolo sprevádzané znížením dôležitých signálnych proteínov podieľajúcich sa na progresii rakoviny, ako sú fosforylované Akt a Stat3, a znížením expresie Gli1.

Na zvieracích modeloch viedla liečba Mebendazolmom k významnej regresii nádoru u papilárneho karcinómu štítnej žľazy a k zastaveniu rastu u anaplastického karcinómu štítnej žľazy [19]. Liečené nádory vykazovali nižšie hladiny KI67, markera bunkovej proliferácie, a mali zníženú tvorbu krvných ciev. Čo je najdôležitejšie, denné perorálne dávky mebendazolu zabránili metastázovaniu nádorov štítnej žľazy do pľúc. Tieto zistenia poukazujú na potenciál mebendazolu ako bezpečnej a účinnej liečby rakoviny štítnej žľazy, najmä u pacientov s formami rezistentnými na liečbu.

Mebendazol v liečbe malígnych meningeómov

Meningiómy sú časté nádory centrálneho nervového systému, väčšinou benígne, ale približne 5% z nich je atypických alebo malígnych. Liečba, ako napríklad chirurgický zákrok a rádioterapia, môže pomôcť, ale približne u 33% pacientov dochádza k recidíve, často s agresívnejšími nádormi. Nedávne štúdie naznačujú, že mebendazol môže mať aj protinádorové účinky, najmä pri mozgových nádoroch, ako je glióm a meduloblastóm.

.
V jednej štúdii vedci testovali účinok mebendazolu na malígne meningeómy [20]. Laboratórne testy ukázali, že mebendazol inhiboval rast buniek meningeómu, spôsobil výraznú bunkovú smrť a zabránil tvorbe kolónií. Liek fungoval ešte lepšie v kombinácii s rádioterapiou, pričom zvyšoval úroveň apoptózy (programovanej bunkovej smrti), čo sa prejavilo aktiváciou enzýmu kaspáza-3, ktorý sa podieľa na apoptóze.

Okrem toho sa na zvieracích modeloch myši s ľudskými meningeómovými nádormi liečili Mebendazolmom samostatne alebo v kombinácii s ožarovaním [20]. Obe terapie predĺžili prežívanie myší, znížili proliferáciu nádorových buniek a znížili hustotu ciev v nádoroch. To naznačuje, že mebendazol nielen priamo zabíja nádorové bunky, ale aj brzdí rast nových krvných ciev, ktoré nádory potrebujú na svoj rast. Tieto zistenia poukazujú na potenciál mebendazolu pri liečbe malígnych meningeómov, a to buď samostatne, alebo v kombinácii s rádioterapiou.

Mebendazol v liečbe multiformného glioblastómu

Multiformný glioblastóm (GBM) je najčastejšou a najagresívnejšou formou rakoviny mozgu, ktorá má napriek pokrokom v liečbe zlú prognózu. Počas bežnej štúdie vedci zistili, že fenbendazol inhibuje rast mozgových nádorov. Ďalšie experimenty ukázali, že mebendazol je v terapii GBM ešte sľubnejší [21]. V laboratórnych testoch mebendazol vykazoval cytotoxické účinky na bunkové línie GBM, pričom účinne ničil nádorové bunky pri nízkych koncentráciách (0,1 až 0,3 μM). Liečivo zasahovalo do tvorby mikrotubulov, základných zložiek bunkového delenia, čo viedlo k zníženiu polymerizácie tubulínu v nádorových bunkách. Toto narušenie je kľúčové pre jeho protirakovinové vlastnosti.

Okrem toho na zvieracích modeloch mebendazol významne predĺžil prežívanie až o 63% u myší s implantovanými nádormi gliómov [21]. Vzhľadom na jeho účinnosť na zvieracích modeloch a jeho stanovený bezpečnostný profil predstavuje mebendazol sľubnú novú možnosť liečby nádorov mozgu, ako je GBM. Tieto zistenia potvrdzujú potenciál mebendazolu na testovanie v klinických štúdiách ako novej terapeutickej možnosti pre pacientov s rakovinou mozgu.

Mebendazol v liečbe rakoviny prostaty

Chemoterapia docetaxelom na liečbu rakoviny prostaty má obmedzenú šancu zlepšiť prežívanie. Aby sa zlepšila jej účinnosť, vedci skúmali možnosť kombinovať ju s inými liekmi. Testovali 857 liekov z repurposingových knižníc na bunkových líniách rakoviny prostaty, aby našli vhodnú kombináciu. Ako najsľubnejší kandidát sa ukázal mebendazol, o ktorom je známe, že inhibuje skladanie mikrotubulov. V kombinácii s docetaxelom mebendazol významne zvýšil smrť buniek v laboratórnych podmienkach aj na zvieracích modeloch [22]. Táto kombinovaná liečba sa zamerala na štruktúru mikrotubulov dvoma rôznymi spôsobmi, čo viedlo k väčšiemu G2/M mitotickému bloku a zvýšenej apoptóze. Duálna liečba spôsobila, že nádorové bunky počas delenia vytvárali abnormálne multipolárne vretienka, čo viedlo k vzniku aneuploidných progenitorových buniek, ktoré prispievali k bunkovej smrti.

V štúdiách na zvieratách lipozómy obsahujúce docetaxel aj mebendazol účinne inhibovali rast nádoru prostaty a predĺžili čas do progresie nádoru [22]. Tieto zistenia naznačujú, že kombinácia docetaxelu s mebendazolom môže byť účinnou novou stratégiou liečby chemorezistentného karcinómu prostaty.

Mebendazol vs. vinkristín pri liečbe nádorov mozgu

Vinkristín, inhibítor mikrotubulov, sa v súčasnosti používa na liečbu nádorov mozgu, ako je glióm nízkeho stupňa, ale nepreniká dobre do mozgu a spôsobuje závažné vedľajšie účinky vrátane poškodenia nervov. Mebendazol, liek schválený Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na parazitárne infekcie, sa v štúdiách na zvieratách ukazuje ako sľubný liek proti nádorom mozgu a účinnejšie preniká do mozgu.

Vedci testovali mebendazol na gliómových bunkových líniách a zistili, že inhibuje tvorbu mikrotubulov podobne ako vinkristín, čo vedie k bunkovej smrti [23]. Účinnosť mebendazolu a vinkristínu sa porovnávala na myšiach s mozgovými nádormi. Mebendazol významne predĺžil čas prežitia, zatiaľ čo vinkristín nie. Napríklad myši liečené mebendazolom v dávkach 50 mg/kg a 100 mg/kg mali priemerný čas prežitia 17 a 19 dní v porovnaní s 10,1 dňa v kontrolnej skupine.

V štúdii sa hodnotila aj toxicita lieku. Vinkristín spôsobil u myší výraznú bolesť nervov a stratu hmotnosti, zatiaľ čo mebendazol mal menej závažné vedľajšie účinky. Kombinácia oboch liekov zvýšila toxicitu a poškodenie nervov. Tieto výsledky naznačujú, že mebendazol môže byť bezpečnejšou a účinnejšou alternatívou vinkristínu pri liečbe nádorov mozgu.

Mebendazol v liečbe rakoviny pankreasu

Miera prežitia v prípade rakoviny pankreasu je alarmujúco nízka, najmä v prípade metastáz. Preto sa výskumné štúdie zaoberali potenciálom zmeny účelu mebendazolu na boj proti rôznym štádiám rakoviny pankreasu. V jednej štúdii výskumníci testovali, či by mebendazol mohol zabrániť iniciácii prekurzorových lézií, zasiahnuť do nádorovej výstelky alebo inhibovať rast nádoru a metastázovanie [24].

Pri použití dvoch myších modelov, jedného pre včasnú pankreatitídu (KC model) a druhého pre pokročilú rakovinu pankreasu (KPC model), sa zistilo, že mebendazol významne znižuje hmotnosť pankreasu, dyspláziu a tvorbu intraepiteliálnej neoplázie v porovnaní s kontrolnou skupinou [24]. Znížil aj fibrózu spojivového tkaniva a aktiváciu hviezdicových buniek pankreasu, ktoré sú markermi fibrogenézy. V agresívnom modeli KPC bol mebendazol účinný pri inhibícii rastu nádoru ako včasná aj neskorá intervencia [24]. Znížil celkový výskyt rakoviny pankreasu a závažnosť pečeňových metastáz. Myši liečené mebendazolom vykazovali menej zápalu, menej dysplázie a nižšiu nádorovú záťaž s menším počtom pokročilých nádorov a metastáz.

Ďalšia analýza ukázala, že myši liečené mebendazolom mali výrazne menej PanIN lézií a desmoplázie strómy [24]. V modeloch včasnej intervencie viedol mebendazol k významnému zníženiu markerov progresie nádoru a menej pokročilému vzniku nádoru. Liečené myši mali významne nižší výskyt duktálneho adenokarcinómu pankreasu (PDAC), čo naznačuje, že mebendazol spomalil progresiu nádoru. Tieto výsledky naznačujú, že mebendazol významne znižuje rast nádoru, znižuje fibrózu a znižuje progresiu rakoviny v modeloch rakoviny pankreasu. Vzhľadom na nízku toxicitu a sľubné výsledky si mebendazol zaslúži ďalšie skúmanie ako potenciálna adjuvantná liečba na spomalenie progresie rakoviny a prevenciu metastázovania.

Mebendazol v liečbe rakoviny žlčových ciest

Na základe protinádorového potenciálu mebendazolu (MBZ) sa jeho účinky na bunky ciliárneho karcinómu (CCA) skúmali v laboratórnych podmienkach aj na zvieracích modeloch [25]. In vitro experimenty s bunkovou líniou KKU-M213 ukázali, že MBZ významne znížil proliferáciu buniek. Toto zníženie bolo spojené s výrazným zvýšením expresie a aktivity kaspázy-3, enzýmu kľúčového pre apoptózu.

In vivo perorálne podávanie MBZ nahým myšiam so subkutánne xenograftovanými nádormi KKU-M213 viedlo k miernemu zníženiu rastu nádoru [25]. Test TUNEL, ktorým sa zisťujú apoptotické bunky, ukázal zvýšený počet apoptotických buniek v nádorových tkanivách myší liečených MBZ. Tieto výsledky naznačujú, že MBZ môže účinne inhibovať proliferáciu buniek CCA prostredníctvom apoptózy aktivovanej kaspázou 3. Na zistenie potenciálu MBZ ako alternatívnej liečby rakoviny žlčových ciest sú potrebné ďalšie štúdie.

Cytotoxické a imunomodulačné účinky

Mebendazol (Mbz) vykazuje potenciál ako protirakovinové liečivo. Pôvodne sa predpokladalo, že proti rakovine bojuje tým, že inhibuje tvorbu mikrotubulov, ale nedávne štúdie ukázali, že tiež pomáha prepnúť makrofágy z typu, ktorý podporuje nádory (M2), na typ, ktorý ich potláča (M1). Cieľom vedeckej štúdie bolo preskúmať účinky Mbz na rakovinové bunky, a to samostatne a v kombinácii s inými spôsobmi liečby rakoviny, ako sú cytotoxické lieky a protilátky PD-1 [26]. Vedci testovali vzorky nádorov od pacientov so solídnymi nádormi a rakovinou krvi a pozorovali, že zatiaľ čo samotný Mbz mal mierne účinky, dobre fungoval s inými liečebnými metódami. Najmä kombinácia Mbz s protilátkou PD-1 výrazne zlepšila imunitnú odpoveď proti rakovine na myšom modeli, pričom zvýšila počet makrofágov M1 a znížila počet makrofágov M2 v nádoroch. Tieto výsledky naznačujú, že Mbz, najmä v kombinácii s terapiami, ako sú protilátky PD-1, môže byť sľubným novým prístupom k liečbe rakoviny.

Mebendazol pri akútnej myeloidnej leukémii

Akútna myeloidná leukémia (AML) je častá a agresívna forma leukémie u dospelých s nízkou mierou prežitia. Hlavným problémom je rezistencia na súčasnú chemoterapeutickú liečbu. Vedci analyzovali viac ako 1 000 liekov schválených FDA a zistili, že mebendazol (MBZ) v laboratóriu účinne inhibuje rast buniek AML [27-29]. Zistilo sa, že MBZ inhibuje rast rôznych bunkových línií AML a buniek kostnej drene pacientov s AML v koncentráciách dosiahnuteľných v ľudskom tele. Dôležité je, že MBZ mal minimálny účinok na rast normálnych krvných buniek a endotelových buniek, čo poukazuje na jeho potenciál selektívne pôsobiť na rakovinové bunky. MBZ vyvolal zastavenie mitózy a mitotickú katastrofu v bunkách AML, čo viedlo k smrti týchto nádorových buniek.

Liek tiež inhiboval kľúčové signálne dráhy (Akt a Erk), ktoré sa podieľajú na prežívaní a proliferácii buniek AML. Na zvieracích modeloch liečba MBZ spomalila progresiu leukémie a významne predĺžila prežívanie [27-29]. Tieto zistenia naznačujú, že MBZ by sa mohol použiť ako nová terapeutická látka pre AML, ktorá ponúka potenciálnu novú možnosť liečby s minimálnymi vedľajšími účinkami.

Mebendazol v liečbe rakoviny hlavy a krku

Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku (HNSCC) je častý a agresívny karcinóm s vysokou mierou recidív a rezistenciou na chemoterapiu. Vzhľadom na potrebu novej liečby výskumníci skúmali potenciál repurposingu mebendazolu (MBZ) ako protinádorovej látky pre HNSCC.

V štúdiách s použitím dvoch ľudských bunkových línií HNSCC, CAL27 a SCC15, MBZ preukázal silnejší antiproliferačný účinok ako cisplatina, štandardný chemoterapeutický liek [30]. MBZ účinne inhiboval rast buniek, zastavil progresiu bunkového cyklu, znížil migráciu buniek a indukoval apoptózu (programovaná
bunkovej smrti) v bunkách HNSCC. Moduloval aj dráhy súvisiace s rakovinou, ako sú ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 a MYC/MAX, v závislosti od kontextu.

Zistilo sa, že MBZ pôsobí synergicky s cisplatinou, čím zvyšuje jej schopnosť inhibovať proliferáciu buniek a indukovať apoptózu [30]. Okrem toho MBZ podporoval terminálnu diferenciáciu buniek CAL27 a keratinizáciu (forma dozrievania buniek) nádorov odvodených od CAL27 na zvieracích modeloch. Tieto zistenia naznačujú, že MBZ možno použiť ako bezpečnú a účinnú možnosť liečby HNSCC, najmä v kombinácii s existujúcimi chemoterapeutikami, ako je cisplatina.

Mebendazol ako liečba chemorezistentného hepatocelulárneho karcinómu

Pacienti s hepatoblastómom, typom rakoviny pečene, majú často zlé výsledky, keď nádory nereagujú na predoperačnú chemoterapiu, čo vedie k ich neúplnému chirurgickému odstráneniu. Výskumníci identifikovali mebendazol ako potenciálny liek na chemorezistentnú rakovinu pečene. Na modeloch bunkových kultúr hepatoblastómu mebendazol významne inhiboval krátkodobý aj dlhodobý rast nádorových buniek [31]. Zistilo sa, že liečivo zastavuje delenie buniek a vyvoláva programovanú bunkovú smrť tým, že zasahuje do génov zapojených do komplexu unwindosom.

Na testovanie účinnosti mebendazolu v predklinických podmienkach sa myšiam s nádormi podával mebendazol perorálne v dávke 40 mg/kg telesnej hmotnosti päť dní v týždni počas 16 dní. Výsledky ukázali významné zníženie rastu nádorov u myší liečených mebendazolom v porovnaní s myšami liečenými vehikulom. Dôležité je, že myši si udržali stabilnú telesnú hmotnosť a nevykazovali žiadne zmeny fyzického vzhľadu alebo správania.

Ďalšia analýza liečených nádorov ukázala zníženie počtu proliferujúcich buniek a zvýšenie počtu oblastí bunkovej smrti charakterizovaných prítomnosťou apoptotických buniek a markera apoptózy štiepenej kaspázy 3. Tieto výsledky naznačujú, že mebendazol je účinný a bezpečný na použitie pri liečbe chemorezistentného a agresívneho karcinómu pečene.

Mebendazol: potenciálne protinádorové a protinádorové mechanizmy

Na základe rôznych štúdií sú nižšie uvedené niektoré potenciálne protinádorové a protinádorové mechanizmy mebendazolu [32].

Depolymerizácia tubulínu:

Mebendazol (MBZ) bol prvýkrát testovaný proti rakovine v roku 2002, keď sa ukázalo, že narúša tubulín v ľudských bunkách rakoviny pľúc,
spôsobí zastavenie delenia buniek a vedie k ich smrti. Štúdie na myšiach s nádormi rakoviny pľúc ukázali významné zníženie rastu nádorov do 14 dní po liečbe MBZ. Iná štúdia ukázala, že MBZ účinne potláča rast nádorov gliómu (typ rakoviny mozgu) v bunkových kultúrach aj na myšiach, čím výrazne zlepšuje mieru prežitia.

Inhibícia angiogenézy:

Angiogenéza, tvorba nových ciev, je dôležitá pre rast nádoru. Zistilo sa, že MBZ inhibuje tento proces na rôznych modeloch rakoviny. Významne znížil tvorbu krvných ciev a rast nádorov pri rakovine pľúc, prsníka, vaječníkov, hrubého čreva a melanómu bez toho, aby sa u liečených zvierat prejavila toxicita. Liek tiež inhiboval pľúcne metastázy (šírenie rakoviny do pľúc) na myšacích modeloch rakoviny pľúc.

Inhibícia rakovinových dráh:

MBZ ovplyvňuje niekoľko kľúčových signálnych dráh, ktoré sa podieľajú na progresii rakoviny. Napríklad inhiboval signálnu dráhu Hedgehog v meduloblastóme, bežnom detskom nádore mozgu, čo viedlo k zvýšeniu prežívania u myší. Ovplyvnil aj dráhy súvisiace s proteínkinázami, ktoré sa podieľajú na rôznych druhoch rakoviny vrátane rakoviny hrubého čreva a melanómu, pričom inhiboval rast rakovinových buniek a podporoval ich smrť.

Senzibilizácia na chemoterapiu a rádioterapiu:

MBZ zvyšuje účinnosť chemoterapie a rádioterapie tým, že senzibilizuje rakovinové bunky na túto liečbu. Štúdie ukázali, že MBZ v kombinácii s rádioterapiou zvyšuje účinnosť liečby trojito negatívnej rakoviny prsníka a gliómov tým, že nádorové bunky sú náchylnejšie na poškodenie a smrť.

Indukcia apoptózy:

Bolo preukázané, že MBZ indukuje apoptózu (programovanú bunkovú smrť) v rôznych rakovinových bunkách vrátane melanómu a karcinómu kôry nadobličiek. Aktivuje dráhy vedúce k bunkovej smrti, napríklad mitochondriálnu dráhu, čo prispieva k jeho účinnosti proti rakovine.

Inhibícia kináz:

Kinázy sú enzýmy, ktoré zohrávajú úlohu pri raste a prežívaní rakovinových buniek. MBZ inhibuje niekoľko kľúčových kináz vrátane tých, ktoré sa podieľajú na vzniku kolorektálneho karcinómu a melanómu, čím znižuje proliferáciu a prežívanie rakovinových buniek.

Modulácia imunitnej odpovede:

MBZ tiež moduluje imunitnú odpoveď proti nádorom. Podporuje aktivitu imunitných buniek, ktoré napádajú rakovinové bunky, a znižuje faktory, ktoré podporujú rast nádorov. Štúdie ukázali, že MBZ môže stimulovať imunitnú odpoveď proti nádoru, čo z neho robí sľubného kandidáta na imunoterapiu.

Celkovo mebendazol vykazuje potenciál ako protinádorová látka prostredníctvom rôznych mechanizmov vrátane zásahu do delenia nádorových buniek, inhibície tvorby krvných ciev v nádoroch, ovplyvnenia rastových dráh nádorov, zvýšenia účinnosti chemoterapie a rádioterapie, vyvolania smrti nádorových buniek, inhibície kľúčových enzýmov a modulácie imunitnej odpovede proti nádorovým bunkám. Tieto zistenia naznačujú, že MBZ by sa mohol opäť použiť pri liečbe rakoviny, čím by sa pacientom s rôznymi typmi rakoviny poskytla nová nádej.

Odkazy

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. a Hong, S.J., 2021. Albendazol a mebendazol ako antiparazitárne a protinádorové látky: aktualizácia. Kórejský parazitologický časopis, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Monoterapia mebendazolom a dlhodobá kontrola ochorenia u metastatického karcinómu kôry nadobličiek.  Pract. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Zmena polohy lieku od stola k lôžku pacienta: remisia nádoru antihelmintickým liekom mebendazolom u refraktérneho metastázujúceho karcinómu hrubého čreva. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazol; od antiparazitárneho lieku k sľubnému kandidátovi na repurposing liekov pri kolorektálnom karcinóme. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Antiparazitikum mebendazol vykazuje prínos pre prežívanie v 2 predklinických modeloch multiformného glioblastómu. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H. a i. Oprava autora: Benzimidazoly indukujú súbežnú apoptózu a pyroptózu ľudských glioblastómových buniek prostredníctvom zastavenia bunkového cyklu. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Penetrácia do mozgu a účinnosť rôznych polymorfov mebendazolu na modeli myšieho mozgového nádoru.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing mebendazol as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Predikcia nových indikácií pre schválené lieky pomocou proteochemometrickej metódy.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelminthic Mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. Repurposing mebendazol for the treatment of medulloblastoma. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Látky zamerané na mikrotubuly môžu senzibilizovať rakovinové bunky na ionizujúce žiarenie mechanizmom založeným na interfáze. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico predikcia molekulárnych cieľov odhaľuje mebendazol ako silný inhibítor MAPK14.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Mebendazol potencuje rádioterapiu pri trojito negatívnom karcinóme prsníka. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. a Koegel, A., 2024. Repurposing mebendazol against triple-negative breast cancer leptomeningeal disease. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. a Jeong, B.K., 2021. Protinádorový účinok derivátov benzimidazolu, najmä mebendazolu, na triple-negatívny karcinóm prsníka (TNBC) a TNBC rezistentný na rádioterapiu in vivo a in vitro. Molekuly, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Kombinácia mebendazolu a nesteroidného protizápalového lieku na zníženie iniciácie nádoru v predklinickom modeli rakoviny hrubého čreva. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Potenciál a mechanizmus použitia mebendazolu na liečbu a udržiavanie rakoviny vaječníkov. Gynekologická onkológia, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. a Riggins, G.J., 2020. mebendazol inhibuje rast nádoru a zabraňuje metastázovaniu do pľúc na modeloch pokročilého karcinómu štítnej žľazy. Rakovina súvisiaca s endokrinnou činnosťou, 27(3), s. 123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. a Riggins, G.J., 2018. Mebendazol a ožarovanie v kombinácii zvyšujú prežívanie prostredníctvom protinádorových mechanizmov v intrakraniálnom modeli malígneho meningeómu na hlodavcoch. Časopis pre neuroonkológiu, 140, s. 529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. a Riggins, G.J., 2011. antiparazitikum Mebendazol vykazuje prínos pre prežitie v 2 predklinických modeloch multiformného glioblastómu. Neuroonkológia, 13(9), s. 974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. et al.Skríning repurposingu identifikuje mebendazol ako klinický kandidát na synergiu s docetaxelom pri liečbe rakoviny prostaty. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. et al.Repurposing Mebendazol as a Replacement for Vincristine for the Treatment of Brain Tumors. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). Mebendazol narúša stromálnu desmopláziu a tumorigenézu v dvoch modeloch rakoviny pankreasu. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. VPLYV ANTIPARAZITICKÉHO LIEKU MEBENDAZOLU NA RAST CHOLANGIOKARCINÓMU. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. a Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendazol zvyšuje protinádorový účinok irinotekanu a inhibítora kontrolných bodov in vitro a in vivo. Annals of Oncology, 34, s.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. a Gu, H., 2018. Mebendazol vykazuje silnú protileukemickú aktivitu na akútnu myeloidnú leukémiu. Experimental cell research, 369(1), pp.61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. a Wang, W., 2020 Mebendazol je silný inhibítor chemorezistentných buniek akútnej lymfoblastickej leukémie T. Toxikológia a aplikovaná farmakológia, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. a Aali, E., 2020. Antihelmintické liečivo mebendazol indukuje apoptózu v rakovinových bunkách T-bunkovej leukémie/lymfómu dospelých: in vitro štúdia. Medzinárodný časopis pre hematológiu a onkológiu a výskum kmeňových buniek, 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. a Zou, Y., 2017. Anthelmintikum mebendazol zvyšuje účinok cisplatiny na potlačenie proliferácie buniek a podporuje diferenciáciu skvamózneho karcinómu hlavy a krku (HNSCC). Oncotarget, 8(8), s.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. a Schmid, I., 2022. Rakovina, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. a Bresciani, R., 2019. Mebendazol ako kandidát na repurposing liečiv v onkológii: Rozsiahly prehľad súčasnej literatúry. Rakovina, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284