Meldónium - vzdelávací materiál

Meldónium, známe aj pod obchodným názvom mildronát, je syntetická zlúčenina, ktorá bola prvýkrát vyvinutá v Lotyšsku počas sovietskej éry [1]. Pôvodne ju vytvoril profesor Ivars Kalviņš v Inštitúte organickej syntézy v Rige (Lotyšská SSR) a v 80. rokoch 20. storočia ju lotyšská farmaceutická spoločnosť Grindex uviedla na trh ako farmaceutický výrobok. Spočiatku sa používal vo veterinárnej medicíne na zvýšenie rastu zvierat a neskôr bol opätovne použitý u ľudí na liečbu rôznych kardiovaskulárnych a metabolických ochorení.

K vývoju meldónia viedlo výskumné úsilie v Sovietskom zväze zamerané na zlepšenie využitia energie a vytrvalosti u zvierat aj ľudí. Počas neskorého sovietskeho obdobia a po rozpade ZSSR získalo meldónium popularitu ako kardioprotektívny liek v rôznych krajinách východnej Európy. Používalo sa na liečbu stavov, ako je angína pektoris, zlyhanie srdca a pri rehabilitácii po operácii srdca. Hoci je meldónium vo východnej Európe a postsovietskych krajinách dobre známe, významnú medzinárodnú pozornosť si získalo až okolo roku 2016, keď Svetová antidopingová agentúra (WADA) zakázala jeho používanie v profesionálnom športe kvôli dôkazom, že môže zvyšovať športový výkon. To viedlo k zvýšeniu celosvetového povedomia o tejto zlúčenine a jej vlastnostiach.

Chemické zloženie a vlastnosti: Chemický názov meldónia je 3-(2,2,2-trimetylhydrazín) propionát dihydrát. Štruktúrou ide o malú organickú molekulu obsahujúcu hydrazínovú skupinu. Táto jedinečná štruktúra umožňuje meldóniu ovplyvňovať metabolizmus karnitínu, živiny, ktorá sa podieľa na transporte mastných kyselín do mitochondrií na výrobu energie.

Dostupné formulácie: Meldónium sa zvyčajne predáva vo forme kapsúl, injekčných roztokov a iných perorálnych foriem. V zdravotníckych zariadeniach, v ktorých je schválený, sa zvyčajne vyžaduje lekársky predpis.

Meldónium ako kardioprotektívum

Meldónium, ktoré bolo pôvodne vyvinuté na pomoc telu v podmienkach s nízkym obsahom kyslíka, sa vo veľkom skúma ako liek na ochranu srdca. Pomáha srdcu lepšie pracovať po ťažkých srdcových príhodách, znižuje hladinu škodlivých látok spojených s ochorením srdca a zlepšuje kvalitu života v extrémne horúcom alebo chladnom počasí. Napríklad Mikhin et al (2014) skúmali 140 pacientov (priemerný vek približne 55 rokov) s ťažkým typom srdcového infarktu, ktorý je známy ako infarkt myokardu s Q-vlnou [2]. Pacienti dostávali meldónium v dávke 1 g/deň intravenózne počas 2 týždňov a následne perorálne meldónium až 1,5 mesiaca. V porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali len štandardnú liečbu, sa u pacientov dostávajúcich meldónium rýchlejšie obnovila plniaca kapacita srdca. Prejavilo sa to nižšími hladinami NT-proBNP, markera srdcového stresu v krvi. Skupina užívajúca meldónium mala tiež menej nebezpečných problémov so srdcovým rytmom krátko po liečbe arteriálnym dekongestívom. Okrem toho vykazovali menej príznakov oxidačného stresu, ktorý môže poškodiť srdce. Tieto výsledky naznačujú, že včasné začatie liečby meldóniom pri srdcovom infarkte môže znížiť riziko fatálnych problémov so srdcovým rytmom a zlepšiť celkový výsledok pacienta.

V ďalšej štúdii sa Dambrova et al (2013) zamerali na účinok meldónia na trimetylamín N-oxid (TMAO), látku spojenú s upchávaním tepien alebo aterosklerózou [3]. Osem zdravých dobrovoľníkov užívalo meldónium (500 mg dvakrát denne) po konzumácii stravy bohatej na TMAO. Pri meldóniu boli ich hladiny TMAO v krvi výrazne nižšie a viac TMAO odchádzalo z tela močom. Znížením hladiny TMAO môže meldónium zabrániť poškodeniu tepien a znížiť riziko srdcových ochorení.

Meldónium sa osvedčilo aj v náročných poveternostných podmienkach. V horúcich letných podmienkach podávali Smirnova et al (2014) meldónium (500 mg/deň) ľuďom so srdcovými problémami [4]. V porovnaní s tými, ktorí meldónium neužívali, mali títo pacienti stabilnejší krvný tlak a srdcovú frekvenciu, ako aj vyššie hladiny sodíka. Taktiež sa celkovo cítili lepšie, o čom svedčí aj lepšie skóre kvality života. Dôležité je, že meldónium pomáhalo kontrolovať škodlivý oxidačný stres spojený s teplom. Podobne počas chladnej zimy Smirnova et al (2014) skúmali pacientov s CVD, ktorí užívali meldónium (1000 mg/deň) spolu s ich bežnou liečbou [5]. Títo pacienti si udržiavali stabilné hladiny cukru a cholesterolu v krvi, zatiaľ čo u pacientov, ktorí meldónium neužívali, sa tieto hladiny zhoršili. Užívatelia meldónia tiež uvádzali, že sa počas najchladnejších mesiacov cítili lepšie, čo naznačuje, že meldónium pomáha telu prispôsobiť sa nepriaznivým poveternostným podmienkam a zostať zdravým.

Meldónium môže zlepšiť funkciu srdca, znížiť bolesť na hrudníku, stabilizovať srdcový rytmus a zlepšiť reakciu organizmu na stres počas zotavovania po infarkte myokardu. V štúdii Statsenko a kol (2014) skúmali 60 pacientov vo veku 45 - 75 rokov, ktorí sa zotavovali po infarkte myokardu [6]. Približne tri až štyri týždne po infarkte myokardu mali títo pacienti príznaky chronického srdcového zlyhania. Polovica z nich dostávala meldónium 1000 mg/deň intravenózne počas 10-14 dní spolu s bežnou liečbou, zatiaľ čo druhá polovica dostávala len štandardnú liečbu. V porovnaní so skupinou, ktorá dostávala štandardnú liečbu, tí, ktorí dostávali meldónium, hlásili menej záchvatov angíny pektoris (bolesti na hrudníku), menej často boli odkázaní na nitroglycerín a menej často sa u nich vyskytovali arytmie. Vykazovali aj zlepšenie variability srdcovej frekvencie (HRV), čo je ukazovateľ toho, že ich systém riadenia srdca bol stabilnejší. Ich kvalita života sa zlepšila viac ako v skupine bez meldónia. Krátkodobé užívanie meldónia teda pomohlo týmto pacientom rýchlejšie sa zotaviť a cítiť sa lepšie po infarkte.

V klinickej štúdii Statsenko et al (2014) opätovne testovali meldónium v dávke 1000 mg/deň intravenózne počas 10-14 dní u pacientov so srdcovým zlyhaním, ktorí boli v počiatočnom štádiu po infarkte myokardu [7]. V porovnaní s pacientmi na štandardnej liečbe mali pacienti liečení meldóniom menej epizód bolesti na hrudníku, menej nepravidelných úderov srdca a menej príznakov srdcovej záťaže. Ich srdcová štruktúra a funkcia vyzerala na testoch lepšie a zlepšili sa aj hodnoty HRV. Tieto výsledky podporujú potenciál meldónia pomôcť pacientom zotaviť sa v prvých týždňoch po infarkte.

Meldónium pomáha aj pacientom s cukrovkou. Belikova et al (2019) sa zaoberali pacientmi s postmyokardiálnou aterosklerózou (zjazvenie po infarkte myokardu) a diabetom 2. typu [8]. Títo pacienti užívali meldónium a taurín spolu počas 12 týždňov. V porovnaní so skupinou, ktorá neužívala meldónium, mali lepšie výsledky HRV. Zlepšenie HRV znamená, že srdce sa lepšie prispôsobuje a zostáva stabilnejšie pri záťaži. Znížením škodlivého oxidačného stresu a zlepšením kontroly srdcového rytmu môže meldónium v kombinácii s taurínom podporiť lepšie zdravie srdca u pacientov s cukrovkou.

Podobne Nechaeva a Zheltikova (2015) skúmali 67 pacientov krátko po infarkte myokardu [9]. Počas 12 týždňov dostávala jedna skupina štandardnú liečbu ischemickej choroby srdca, zatiaľ čo druhá skupina dostávala meldónium spolu so štandardnou starostlivosťou. Skupina užívajúca meldónium mala menej epizód angíny pectoris, menej abnormálnych srdcových rytmov a nižší krvný tlak. Tiež sa cítili lepšie a uvádzali menej úzkosti. Tieto zlepšenia naznačujú, že meldónium pomáha obnoviť energetickú rovnováhu srdca a znižuje škodlivé vedľajšie produkty, ktoré sa môžu tvoriť po infarkte.

Mildronium má podobnú účinnosť ako štandardné lieky pri liečbe cievnej mozgovej príhody a môže tiež pomôcť zlepšiť srdcovú činnosť, znížiť záťaž srdca a podporiť zdravé cievy a krvný obeh. V štúdii Zhu et al (2013) bol mildronát porovnávaný s cinepazidom v štúdii 227 pacientov s akútnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou [10]. Obe skupiny dostávali aj aspirín. Po dvoch týždňoch a opäť po troch mesiacoch neboli medzi oboma terapiami žiadne významné rozdiely. Pacienti, ktorí dostávali mildronát, sa zotavili v podobnej miere a nemali závažnejšie vedľajšie účinky ako pacienti, ktorí dostávali cinepazid. To naznačuje, že mildronát je rovnako bezpečný a účinný ako štandardná liečba mozgovej príhody.

Liepinsh et al (2011) skúmali zdravých dobrovoľníkov, ktorí užívali mildronát (500 mg dvakrát denne) počas štyroch týždňov [11]. Zistili, že mildronát znížil hladinu látky nazývanej l-karnitín v krvi a zároveň zvýšil hladinu inej látky, γ-butyrobetaínu. Takisto viedol k väčšiemu vylučovaniu týchto látok močom. Zmena týchto hladín môže pomôcť ľuďom s určitými metabolickými ochoreniami a srdcovými chorobami. Hoci je potrebný ďalší výskum, účinky mildronátu na tieto látky by potenciálne mohli podporiť lepšie zdravie srdca a využitie energie v tele.

Meldónium môže pomôcť aj pacientom po infarkte myokardu, najmä pacientom s cukrovkou. Statsenko et al (2007) skúmali pacientov, ktorí boli 3 - 4 týždne po infarkte a mali chronické srdcové zlyhanie (SZZ) aj cukrovku 2. typu [12]. Tí, ktorí užívali mildronát (1 g/deň) spolu so štandardnou liečbou, vykazovali lepšiu kapacitu srdcovej pumpy, lepšiu toleranciu cvičenia a lepšiu funkciu obličiek ako tí, ktorí dostávali len štandardnú liečbu. Mali tiež zdravšiu hladinu cholesterolu a kontrolu hladiny cukru v krvi. Celkovo sa títo pacienti počas rekonvalescencie cítili lepšie a stabilnejšie.

Okrem toho sa zdá, že mildronát pomáha starším pacientom s ischemickou chorobou srdca (ICHS). Shabalin et al (2006) skúmali jeho účinky u starších pacientov s CHD a srdcovým zlyhaním [13]. U tých, ktorí užívali mildronát (500 mg/deň) počas 12 týždňov, sa preukázala menšia škodlivá oxidácia LDL ("zlého" cholesterolu) a zvýšenie oxidu dusnatého, látky, ktorá pomáha uvoľňovať cievy. Tieto zmeny môžu podporovať lepší krvný obeh a dlhodobo chrániť srdce. Okrem toho Nevzorov a Markevich (2013) skúmali pacientov s náhlymi (akútnymi) aj dlhodobými (chronickými) problémami s prietokom krvi v mozgu. Pacientom podali jednorazovú dávku 1000 mg meldónia intravenózne [14]. Po liečbe u nich došlo k významnému zlepšeniu. Tieto výsledky naznačujú, že meldónium môže pacientom pomôcť zvládnuť mozgovú ischémiu v rámci urgentnej aj bežnej starostlivosti, čo z neho robí potenciálne účinnú terapeutickú možnosť.

V ďalšej štúdii sa Statsenko et al (2008) zaoberali pacientmi s diabetom 2. typu a poškodením nervov (senzomotorická neuropatia) [15]. Polovica dostávala štandardnú liečbu plus kyselinu alfa-lipoovú a meldónium (1 g/deň) počas troch mesiacov, zatiaľ čo ostatní meldónium nedostávali. Tí, ktorí užívali meldónium, dosiahli celkovo lepšie výsledky. Mali lepšie nervové testy, lepšie okysličenie tkanív a menší oxidačný stres. To znamená, že meldónium môže chrániť nervy a znižovať poškodenie spôsobené nestabilnými molekulami nazývanými voľné radikály. Okrem toho Tanashyan et al (2020) testovali meldónium (1000 mg/deň) u pacientov s chronickými problémami s prietokom krvi v mozgu spôsobenými vysokým krvným tlakom a ochorením tepien [16]. V porovnaní s pacientmi na štandardnej liečbe pacienti užívajúci meldónium mysleli jasnejšie a rýchlejšie. Tiež sa cítili pokojnejší, mali menej príznakov úzkosti a zlepšila sa im kvalita života. Meldónium tiež pomáhalo cievam lepšie pracovať, čím sa znížili niektoré škodlivé markery. To naznačuje, že meldónium môže pomôcť zlepšiť mentálne funkcie, náladu a stav ciev u ľudí s pretrvávajúcimi problémami s mozgovým obehom.

Antioxidačné účinky meldónia zaznamenali aj Suslin et al (2003) [17]. Skúmali pacientov s menšími cievnymi mozgovými príhodami a problémami s prietokom krvi, ktorí užívali mildronát (500 mg/deň) alebo L-karnitín. Obidva lieky znižovali škodlivú oxidáciu tukov v krvi a L-karnitín tiež pomáhal kontrolovať hladinu cukru v krvi a zlepšoval myslenie a pamäť. Tieto zistenia podporujú úlohu mildarónu pri ochrane mozgu a ciev pred poškodením. Ol'binskaia a Golokolenova (1990) tiež zistili, že meldónium pomáha znižovať niektoré typy abnormálnych srdcových úderov u ľudí s ochorením srdca [18]. Pri intravenóznom podávaní tiež zvyšovalo silu srdca a pacienti ho dobre znášali bez hlásených vedľajších účinkov.

Zdá sa, že meldónium podporuje hojenie srdca po infarkte, zlepšuje prietok krvi, znižuje bolesť na hrudníku a znižuje riziko komplikácií. Môže byť užitočné samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi. Štúdie naznačujú, že meldónium samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi môže urýchliť zotavenie po infarkte a pomôcť zvládnuť bolesť na hrudníku a príznaky srdcového zlyhania. V klinickej štúdii Teplyakov a iní (2003) skúmali 47 pacientov s poškodením srdca po infarkte [19]. Jedna skupina mala mierne srdcové zlyhanie a užívala samotné meldónium (0,75 - 1 g/deň). Ďalšia skupina mala ťažšie srdcové zlyhanie a užívala meldónium spolu s atenololom (25-50 mg/deň) počas troch týždňov. V oboch skupinách meldónium pomohlo znížiť potrebu kyslíka v srdci a zmiernilo bolesť na hrudníku. V skupine s ťažkým srdcovým zlyhaním poskytla kombinácia meldónia s atenololom ešte väčšiu ochranu bez poškodenia prietoku krvi. Len u niekoľkých pacientov (4,2%) sa vyskytli menšie vedľajšie účinky. To ukazuje, že meldónium samotné alebo s atenololom môže bezpečne podporiť zdravie srdca u ľudí, ktorí prekonali srdcový infarkt.

Ďalšia štúdia Savchukovej a kol. (1991) sa zaoberala vplyvom meldónia na prietok krvi srdcom [20]. U zvierat meldónium otvorilo cievy srdca, zlepšilo prietok krvi a chránilo srdce v podmienkach s nízkym obsahom kyslíka. Podobné výsledky sa pozorovali aj u ľudí s bolesťou na hrudníku (angínou pectoris), kde meldónium podporovalo lepší prietok krvi koronárnymi tepnami, čo pomáhalo znižovať srdcovú záťaž. Okrem toho Svanidze et al (2006) kombinovali meldónium s dvoma ďalšími terapiami (vysokodávkovaný roztok glukózy, inzulínu a draslíka a preduktálna MR) u 20 pacientov, ktorí práve prekonali infarkt myokardu [21]. V porovnaní s 20 pacientmi, ktorí dostávali štandardnú liečbu, mali pacienti na tejto "metabolickej triáde" menej abnormálnych srdcových rytmov a rýchlejšie sa uzdravili, čo sa prejavilo rýchlejšou normalizáciou EKG zmien. To naznačuje, že pridanie meldónia do liečebného plánu môže pomôcť srdcu účinnejšie sa liečiť po infarkte.

Štúdie tiež naznačujú, že meldónium môže zmierniť bolesť na hrudníku, zvýšiť fyzickú vytrvalosť a podporiť ľudí s pokročilejším srdcovým zlyhaním, ak sa používa spolu so štandardnou liečbou. Dudko et al (1989) skúmali 50 pacientov s angínou pectoris vyvolanou aktivitou [22]. Porovnávali samotný mildronát s placebom a na meranie pokroku pacientov používali cvičebné testy na stacionárnych bicykloch. U tých, ktorí užívali mildronát, sa vyskytlo menej záchvatov angíny a boli schopní cvičiť dlhšie pred nástupom príznakov. To znamená, že mildronát môže pomôcť znížiť bolesť na hrudníku a zvýšiť fyzickú výkonnosť u ľudí, u ktorých sa angína pectoris zhoršuje cvičením.

Ďalšia štúdia Chumburidzeho et al (2005) sa zaoberala pacientmi s ťažkým chronickým srdcovým zlyhaním (CHF), klasifikovaným ako trieda NYHA III-IV [23]. Títo pacienti už užívali štandardnú liečbu, ako sú diuretiká, ACE inhibítory, betablokátory a digoxín. Po pridaní mildronátu sa u pacientov prejavilo výrazné zlepšenie. Dokázali prejsť ďalej počas 6 minútového testu, ich srdcová funkcia sa zlepšila na ultrazvuku a postúpili do lepšej triedy srdcového zlyhávania, čo znamená, že sa cítili menej obmedzovaní svojimi symptómami. To naznačuje, že pridanie mildronátu môže pomôcť srdcu pracovať efektívnejšie, čo pacientom s ťažkým srdcovým zlyhaním zabezpečí lepšiu kvalitu života.

Štúdie meldónia na ľuďoch naznačujú, že môže zohrávať významnú úlohu ako kardioprotektívum. Štúdie ukázali, že meldónium pomáha zlepšovať srdcovú činnosť po ťažkých srdcových príhodách, zvyšuje výkonnosť, stabilizuje srdcový rytmus a znižuje bolesť na hrudníku. Napomáha regenerácii tým, že podporuje lepšie využitie energie v srdci, znižuje množstvo škodlivých vedľajších metabolických produktov a chráni srdce v náročných podmienkach, ako sú extrémne teploty a prostredie s nízkym obsahom kyslíka. Meldónium vykazuje potenciálne výhody aj u pacientov s cukrovkou, srdcovým zlyhaním a inými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi. Hoci je potrebný ďalší výskum na úplné pochopenie jeho mechanizmov a stanovenie štandardných liečebných protokolov, existujúce dôkazy naznačujú, že meldónium môže byť bezpečným a účinným doplnkom liečby na zlepšenie zdravia srdca a výsledkov pacientov.

Meldónium na vytrvalosť a výkon pri cvičení

Meldónium (mildronát) preukázalo veľký potenciál na zlepšenie vytrvalosti, výkonnosti a celkovej kondície u ľudí s rôznymi srdcovými ochoreniami. Keď sa pridá k štandardnej liečbe, zdá sa, že pomáha pacientom cvičiť dlhšie, pociťovať menej príznakov a zlepšiť kvalitu ich života. V klinickej štúdii Liamina et al (2014) skúmali 35 pacientov s ochorením srdca, ktorí podstúpili zákrok nazývaný perkutánna koronárna intervencia (PCI) [24]. Všetci pacienti sa počas dvoch týždňov zúčastnili na 10 sedeniach kontrolovaného fyzického tréningu s intenzitou približne 80%. Jedna skupina dostávala aj meldónium (1000 mg/deň). V porovnaní s tými, ktorí trénovali bez meldónia, skupina s meldóniom cvičila významne dlhšie a vykazovala zlepšenie spotreby kyslíka a výsledkov srdcových testov. Mali tiež zdravšie krvné markery súvisiace so srdcovou záťažou. Stručne povedané, meldónium pomohlo týmto pacientom vyťažiť z cvičenia viac tým, že predĺžilo trvanie tréningu a zvýšilo silu, s ktorou sa mohli presadiť.

V ďalšej štúdii sa Gureev et al (2021) zaoberali myšami, ktoré intenzívne plávali [25]. Toto náročné cvičenie spôsobilo oxidačný stres, ktorý poškodil časti srdca produkujúce energiu. Keď sa myšiam podávalo meldónium, ich srdce bolo lepšie chránené, a to aj pri veľkej fyzickej záťaži. Tým, že meldónium podporovalo energetickú rovnováhu a znižovalo škodlivé účinky, pomáhalo udržiavať ich cvičebnú kapacitu a chránilo ich srdce pred poškodením súvisiacim so stresom. Okrem toho Dzerve et al (2011) testovali rôzne dávky meldónia u viac ako 500 pacientov so stabilnou angínou pectoris, čo je typ bolesti na hrudníku, ktorá sa objavuje počas cvičenia [26]. Po 12 týždňoch sa u tých, ktorí užívali celkovo 1000 mg meldónia denne (rozdelených do dvoch 500 mg dávok), najviac zlepšilo trvanie cvičenia pred pociťovaním bolesti na hrudníku. Nižšie dávky nepomáhali v takej miere a vyššie dávky tiež neboli také účinné. Vhodná dávka meldónia umožnila týmto pacientom cvičiť dlhšie a intenzívnejšie s menšími ťažkosťami.

Okrem toho Grigoryan et al (2019) skúmali 147 pacientov s ischemickou chorobou srdca (ICHS) a nebezpečným srdcovým rytmom [27]. Polovica z nich užívala meldónium spolu s bežnými liekmi počas dvoch mesiacov. U týchto pacientov sa nielenže vyskytlo menej epizód bolesti na hrudníku a abnormálneho srdcového rytmu, ale zlepšila sa aj ich schopnosť cvičiť. Meldónium pomáhalo srdcu pracovať efektívnejšie, čo umožnilo pacientom byť aktívnejšími a vydržať cvičenie s menšími ťažkosťami. V ďalšej štúdii sa Nechaeva et al (2014) zaoberali pacientmi s dyspláziou spojivového tkaniva [28]. Po užívaní mildronátu intravenózne počas 10 dní a potom perorálne počas štyroch mesiacov títo pacienti vykazovali lepšiu funkciu srdca a ľahšie zvládali fyzickú aktivitu. Uvádzali, že sa cítili silnejší, menej unavení a tešili sa lepšej celkovej pohode. Neboli hlásené žiadne závažné vedľajšie účinky, čo naznačuje, že mildronát môže v tejto skupine bezpečne podporiť zlepšenie fyzickej výkonnosti.

Kalvinsh et al (2006) sa okrem toho zamerali na starších pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním, čo je stav, ktorý často obmedzuje aktivitu kvôli únave a dýchavičnosti [29]. Tí, ktorí pridali mildronát (750 mg/deň) k svojej pravidelnej liečbe na jeden mesiac, mali menej záchvatov angíny pektoris, cítili sa pohodlnejšie pri každodenných úlohách a dosahovali lepšie výsledky v testoch chôdze. To ukazuje, že aj u starších ľudí so závažným ochorením srdca môže mildronát zvýšiť ich schopnosť byť aktívni a zlepšiť ich každodennú výdrž. Aj Lyamina et al (2016) skúmali pacientov, ktorí sa zotavovali po čiastočnom revaskularizačnom zákroku známom ako PCI. Všetci účastníci sa zapojili do štruktúrovaného rehabilitačného programu cvičenia, ktorý zahŕňal sedenia na bežiacom páse so zvyšujúcou sa intenzitou [30]. Jedna skupina dostávala aj meldónium (1000 mg/deň intravenózne), druhá nie a tretia skupina nedodržiavala cvičebný program. Po 2,5 mesiacoch dosiahli najväčšie zlepšenie tí, ktorí kombinovali meldónium s cvičebným tréningom. Predĺžili trvanie cvičenia takmer o 44% a zvýšili svoju úroveň MET (metabolický ekvivalent) o viac ako 42%. V porovnaní s tým sa pacienti cvičiaci bez meldónia zlepšili menej a tí, ktorí necvičili, sa zlepšili veľmi málo. To poukazuje na potenciál meldónia zvýšiť prínos cvičebnej rehabilitácie, čím sa stáva nákladovo efektívnym doplnkom starostlivosti po PCI.

V inej štúdii Baulin et al (2015) testovali rôzne kombinácie liečiv na potkanoch, ktoré vykonávali test núteného plávania [31]. Týmto testom sa meria, ako dlho dokážu zvieratá plávať pred únavou, čo odráža ich fyzickú vytrvalosť. Vedci zistili, že najlepšie výsledky priniesla kombinácia asparcamu, mildronátu (meldónia) a metaproteínu, ktorá potkanom umožnila plávať dlhšie bez škodlivých vedľajších účinkov. To naznačuje, že meldónium môže byť súčasťou bezpečného a účinného prípravku na zvýšenie fyzickej výkonnosti.

Tieto štúdie neustále dokazujú, že meldónium zlepšuje toleranciu cvičenia, vytrvalosť a celkovú fyzickú výkonnosť - u pacientov s ochorením srdca po operácii srdca aj na zvieracích modeloch vystavených náročnému cvičeniu. Zdá sa, že v kombinácii so štandardnými terapiami a cvičebnými programami meldónium pomáha jedincom cvičiť dlhšie, pociťovať menej symptómov a zlepšuje kvalitu života, často bez výrazných vedľajších účinkov. Kľúčom k dosiahnutiu najlepších výsledkov sa zdá byť optimálne dávkovanie, najmä okolo 1 000 mg/deň. Hoci je potrebný ďalší výskum na úplné pochopenie jeho mechanizmov a potvrdenie jeho prínosu v širších populáciách, meldónium je sľubným doplnkom stratégií zameraných na zvýšenie pohybovej kapacity a podporu rehabilitácie po kardiologických zákrokoch.

Ďalšie možné účinky meldónia

Meldónium sa skúma aj na rôznych výskumných modeloch z hľadiska ďalších zdravotných a výkonnostných prínosov okrem jeho tradičného použitia na podporu srdcovej činnosti [32]. Štúdie zahŕňajúce rôzne modely - od vysokohorských podmienok a scenárov mŕtvice až po neurodegeneratívne ochorenia a kognitívne poruchy - naznačujú, že meldónium môže pomôcť chrániť bunky, zlepšiť metabolizmus a zlepšiť celkovú funkciu mozgu, pľúc a reprodukčného systému. Podporuje lepšiu produkciu energie v podmienkach s nízkym obsahom kyslíka, chráni neuróny pred poškodením, zlepšuje pamäť a učenie alebo zvyšuje kvalitu semena a hladinu testosterónu u hospodárskych zvierat.

Ochrana pred poškodením pľúc spôsobeným hypoxiou

V štúdii simulujúcej poškodenie pľúc vo vysokej nadmorskej výške boli švajčiarske myši a pľúcne bunky umiestnené v podmienkach s nízkym obsahom kyslíka [33]. Meldónium pomohlo udržať pľúca zdravé tým, že kontrolovalo, ako bunky využívajú energiu, a znížilo škodlivý oxidačný stres. Dosiahlo to ovplyvnením kľúčového enzýmu nazývaného PFKP a aktiváciou Nrf2, proteínu, ktorý posilňuje prirodzené obranné mechanizmy organizmu. V skutočnosti to chránilo energetické továrne buniek (mitochondrie) a navrhlo nový spôsob, ako zabrániť alebo znížiť poškodenie pľúc spôsobené prostredím s nízkym obsahom kyslíka.

Neuroprotekcia pri mozgovej ischémii a reperfúzii

Pri modelovej štúdii mozgovej mŕtvice boli potkany podrobené procedúre blokovania hlavnej tepny do mozgu a nervové bunky boli v laboratóriu zbavené kyslíka a živín [34]. Liečba meldóniom viedla k zmenšeniu oblastí poškodenia mozgu, lepšiemu pohybu a zlepšeniu celkového stavu mozgu. Nervové bunky udržiavalo pri živote tým, že zachovávalo tvar a funkciu ich energetických tovární (mitochondrií), posilňovalo prirodzenú antioxidačnú obranu a zabezpečovalo nepretržitú produkciu energie (ATP). Okrem toho meldónium pomáhalo opravovať poškodené mitochondriálne procesy a spúšťalo signály (prostredníctvom dráhy Akt/GSK-3β), ktoré chránili nervové bunky pred smrťou.

Meldónium pri Huntingtonovej chorobe

Vedci skúmali účinky meldónia na využitie bunkovej energie v laboratórnych a zvieracích modeloch Huntingtonovej choroby (HD) [35]. Zlepšením spôsobu, akým bunky využívajú energiu, meldónium znížilo škodlivé zhlukovanie proteínov, zvýšilo aktivitu PGC-1α (kľúčový regulátor energie) a zvýšilo produkciu zdravých mitochondrií. Na modeli muchy s príznakmi podobnými HD meldónium zlepšilo pohyb a pomohlo muchám žiť dlhšie. Tieto výsledky naznačujú, že meldónium môže chrániť mozgové bunky pri HD tým, že podporuje optimálne využívanie energie.

Meldónium pri akútnom poškodení mozgu spôsobenom hypobarickou hypoxiou

V štúdii simulujúcej podmienky s nízkym obsahom kyslíka, ktoré sa vyskytujú vo vysokej nadmorskej výške, ochránilo predbežné ošetrenie meldóniom mozog a nervové bunky myší pred poškodením [36]. Urobilo tak podporou produkcie energie, znížením oxidačného stresu a udržaním prietoku krvi mozgom. Meldónium pôsobilo interakciou s proteínom súvisiacim s energiou (PGK1), ktorý následne pomohol zlepšiť funkciu mitochondrií, bunkových elektrární. Vďaka týmto ochranným účinkom je meldónium sľubným spôsobom, ako pomôcť mozgu vyrovnať sa s náhlym, silným poklesom hladiny kyslíka.

Mildronát zlepšuje kognitívne funkcie a znižuje amyloidnú patológiu

Na myšom modeli Alzheimerovej choroby zlepšili denné injekcie mildronátu pamäť a schopnosť učiť sa [37]. Myši liečené mildronátom mali menej škodlivých amyloidových usadenín v mozgu a vykazovali známky toho, že imunitné bunky ich mozgu boli aktívnejšie. Mildronát tiež znížil aktivitu acetylcholínesterázy, enzýmu, ktorý ovplyvňuje komunikáciu medzi nervovými bunkami. Hoci sa nezmenili niektoré ukazovatele zdravia synapsií, celkové zlepšenie naznačuje, že mildronát môže pomôcť spomaliť alebo znížiť škodlivé účinky Alzheimerovej choroby.

Mildronát zlepšuje funkčné zotavenie

Na modeli mŕtvice u potkanov vedci testovali mildronát podávaný po dočasnom zablokovaní hlavnej mozgovej tepny [38]. Hoci mildronát nezmenšil plochu poškodenia mozgu, potkany dostávajúce denné dávky (100 alebo 200 mg/kg) počas 14 dní vykazovali lepšie motorické funkcie a rovnováhu ako neliečené potkany. Jeho účinok spočíval v zmene spôsobu, akým mozog využíval určité živiny, znížil hladinu l-karnitínu a zvýšil hladinu GBB. To naznačuje, že mildronát môže pomôcť zlepšiť fyzické schopnosti po cievnej mozgovej príhode, aj keď priamo nezmenšuje poškodenú oblasť v mozgu.

Porovnanie neuroprotektívnych účinkov mildronátu a L-karnitínu

Vedci skúmali, ako mildronát a L-karnitín môžu chrániť mozog u myší s problémami s pamäťou súvisiacimi s vekom alebo s mentálnym úpadkom spôsobeným zápalom [39]. L-karnitín pomohol zlepšiť pamäť u myší so zápalom a ochránil ich mozgové bunky aktiváciou prirodzeného obranného systému (Nrf2). Mildronát však najlepšie fungoval u starších myší, u ktorých bolo ťažšie zvrátiť stratu pamäti. Znížil škodlivý stres v mozgu a zlepšil energetickú rovnováhu bez toho, aby sa spoliehal na Nrf2. Tieto výsledky spolu ukazujú, že l-karnitín môže byť lepší pri krátkodobých problémoch súvisiacich so zápalom, zatiaľ čo mildronát môže pomôcť pri trvalejšom, vekom podmienenom zhoršovaní kognitívnych funkcií.

Mildronát zlepšuje učenie, pamäť a neuronálnu plasticitu

V štúdiách s potkanmi trénovanými v úlohách, ktoré testovali učenie a pamäť, mildronát zlepšil ich výkon, vďaka čomu si ľahšie zapamätali a naučili sa nové informácie [40]. Keď sa na to vedci pozreli bližšie, zistili, že mildronát stimuluje rast nových nervových buniek v mozgovom pamäťovom centre (hipokampe) a reguluje dôležité proteíny spojené s učením a komunikáciou medzi mozgovými bunkami. Zvýšením markerov, ako je GAP-43 (súvisí s rastom nervov), a reguláciou kľúčových neurotransmiterových systémov mildronát pomohol podporiť schopnosť mozgu prispôsobiť sa a vytvárať nové spomienky. Tieto zistenia naznačujú, že mildronát môže byť užitočný pri liečbe problémov s pamäťou vrátane tých, ktoré sa vyskytujú pri stavoch, ako je demencia.

Mildronát chráni pred poruchami pamäti a neuronálnou dysreguláciou

Potkany vystavené stresovým podmienkam alebo liečené haloperidolom vykazovali problémy s pamäťou a zmeny v mozgových proteínoch súvisiacich s učením a normálnym fungovaním nervových buniek [41]. Liečba mildronátom týmto problémom zabránila. Pri strese pomohol udržať normálnu hladinu kritických proteínov, ako je BDNF, ktorý podporuje rast a prežívanie nervov, a obnovil výkonnosť pamäte. Pri problémoch s pamäťou vyvolaných haloperidolom mildronát obnovil normálne hladiny BDNF a AChE, čím chránil komunikačné systémy mozgu. Normalizáciou týchto mozgových signálov pomohol mildronát potkanom lepšie myslieť a pamätať si, čo naznačuje, že môže pomôcť chrániť mozog pred niektorými liekmi alebo stresovými situáciami, ktoré poškodzujú pamäť.

Meldónium pre sexuálne zdravie

V štúdii hodnotiacej účinky meldónia na reprodukčné zdravie samcov vedci podávali kančekom 2,0 g meldónia denne počas 90 dní [42]. V porovnaní s neliečenými kancami vykazovali tí, ktorí dostávali meldónium, lepšie sexuálne správanie, čo sa prejavilo kratším reakčným časom pred ejakuláciou. Okrem toho ich spermie vykazovali lepšiu progresívnu pohyblivosť, čo naznačuje lepšiu kvalitu spermií. Ďalšie štúdie ukázali pozitívne zmeny v semenníkoch. Liečení kanci mali hrubší spermatogénny epitel - čo naznačuje zdravšie tkanivo produkujúce spermie - a zvýšil sa počet Leydigových buniek, ktoré produkujú testosterón. Krvné testy potvrdili vyššie hladiny testosterónu u kancov liečených meldóniom. Dôležité je, že meldónium nemalo žiadny negatívny vplyv na všeobecné chemické ukazovatele krvi, ako sú kreatinín, bilirubín, cholesterol, glukóza, AST a ALT, čo naznačuje, že bolo dlhodobo dobre tolerované. Tieto výsledky naznačujú, že dlhodobé užívanie meldónia môže zlepšiť sexuálnu výkonnosť, kvalitu semena a hladinu testosterónu u kancov bez toho, aby sa zhoršil ich celkový biochemický stav. Ďalší výskum môže pomôcť určiť, či meldónium môže slúžiť ako užitočný prostriedok na zlepšenie kvality spermy u hospodárskych zvierat.

Meldónium vykazuje široký potenciál - od zlepšenia zdravia mozgu a pamäti až po podporu funkcie pľúc vo vysokých nadmorských výškach a dokonca zlepšenie reprodukčnej výkonnosti. Hoci je potrebný ďalší výskum na úplné pochopenie jeho mechanizmov a potvrdenie jeho dlhodobej bezpečnosti a účinnosti, tieto zistenia poukazujú na schopnosť meldónia ovplyvňovať kľúčové biologické procesy a ponúkajú nové možnosti zlepšenia zdravia a výkonnosti u ľudí aj zvierat.

Farmakokinetické profily, bezpečnosť a znášanlivosť meldónia

Meldónium (mildronát) preukázalo vo viacerých štúdiách všeobecne priaznivé farmakokinetické profily, bezpečnosť a znášanlivosť u zdravých dobrovoľníkov aj u populácie pacientov [43, 44]. Farmakokinetické hodnotenia (PK) u zdravých osôb poskytli poznatky o jeho absorpcii, distribúcii, metabolizme a vylučovaní, zatiaľ čo klinické štúdie u pacientov preukázali jeho dobré bezpečnostné rozpätie pri použití ako doplnkovej liečby rôznych kardiovaskulárnych a metabolických stavov. Perorálna aj intravenózna forma vykazujú dobrú znášanlivosť u zdravých osôb a štúdie s pacientmi naznačujú podobné bezpečnostné profily v reálnych terapeutických podmienkach.

Farmakokinetika

Štúdie na zdravých dobrovoľníkoch naznačujú, že farmakokinetika meldónia môže byť závislá od dávky a pri určitých dávkach vykazuje nelineárne vlastnosti. Zhang et al (2013) skúmali jednorazové perorálne dávky 250 až 1 500 mg meldónia a zaznamenali zvýšenie plochy pod krivkou (AUC) aj maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) v závislosti od dávky [43]. Zdá sa však, že polčas (t1/2) a distribučný objem (Vd/f) sa menili v závislosti od dávky, čo naznačuje nelineárnu kinetiku pri vyšších dávkach. Opakované dávkovanie (500 mg trikrát denne počas 13 dní) viedlo ku kumulácii, čo odráža potrebu starostlivého výberu dávky a monitorovania počas dlhodobej liečby. Podobne štúdia intravenózneho mildronátu (Zhao et al., 2016) ukázala lineárnu farmakokinetiku v rozsahu dávok 250 - 750 mg, minimálnu kumuláciu pri opakovanom podávaní a primárne vylučovanie obličkami. Neboli pozorované žiadne významné rozdiely súvisiace s pohlavím [44].

Tolerancia a bezpečnosť

Vo všetkých štúdiách meldónium konzistentne vykazovalo priaznivý bezpečnostný profil. U zdravých čínskych dobrovoľníkov, ktorí dostávali perorálne dávky 250 až 1 500 mg, sa nevyskytli žiadne závažné nežiaduce udalosti (Zhang et al., 2013) a liek bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný [43]. Intravenózne dávky 250, 500 a 750 mg (Zhao et al., 2016) podobne vykazovali dobrú znášanlivosť, bez významných zmien vitálnych funkcií, laboratórnych výsledkov alebo elektrokardiogramu a bez závažných nežiaducich udalostí [44].

Štúdie na populáciách pacientov [43, 44] - od pacientov s ischemickou chorobou srdca až po pacientov podstupujúcich kardiálnu rehabilitáciu po PCI - tiež zdôraznili mierny bezpečnostný profil meldónia. Hoci sa tieto štúdie zameriavali najmä na účinnosť, toleranciu cvičenia a zlepšenie srdcovej funkcie, dôsledne uvádzali nízky výskyt nežiaducich udalostí, čo posilňovalo znášanlivosť lieku. Neboli zdokumentované žiadne vážne obavy o bezpečnosť lieku, závažné nežiaduce účinky alebo neznášanlivosť, a to ani u starších pacientov alebo pacientov s chronickými ochoreniami.

Dávkovanie meldónia

Dávkovanie meldónia (mildronátu) sa líši v závislosti od liečeného ochorenia, celkového zdravotného stavu pacienta a zvoleného spôsobu podávania. Hoci presné dávkovacie schémy by mal vždy určiť kvalifikovaný zdravotnícky pracovník, niekoľko klinických štúdií a bežných postupov môže poskytnúť všeobecné usmernenie:

• Kardiovaskulárne ochorenia (napr. ischemická choroba srdca, angína pektoris): Dávky sa zvyčajne pohybujú od 500 mg do 1000 mg denne, často rozdelené do dvoch dávok užívaných perorálne. V niektorých klinických štúdiách sa ukázalo, že dávka 1000 mg denne je účinnejšia ako nižšie dávky pri zlepšovaní tolerancie cvičenia a znižovaní príznakov angíny pectoris. Mildronát sa za určitých podmienok používa aj intravenózne, zvyčajne v podobnej celkovej dennej dávke (približne 500 - 1000 mg/deň).
• Chronické zlyhanie srdca alebo rekonvalescencia po infarkte myokardu:
  V štúdiách sa na podporu srdcovej činnosti, zlepšenie výkonnosti a uľahčenie regenerácie použila dávka 500-1000 mg denne, podávaná perorálne alebo intravenózne. Intravenózne podávanie sa zvyčajne podáva počas krátkeho počiatočného obdobia (napr. 10 - 14 dní), po ktorom nasleduje perorálne dávkovanie.
• Diabetická neuropatia a iné metabolické ochorenia: Denné dávky okolo 1 000 mg sa používali v kombinácii s inými terapiami na zlepšenie funkcie nervov, zníženie oxidačného stresu a zlepšenie kontroly metabolizmu.
• Zlepšenie výkonnosti rehabilitačných programov: U pacientov podstupujúcich kardiálnu rehabilitáciu po zákrokoch, ako je perkutánna koronárna intervencia (PCI), sa dávky meldónia 1 000 mg/deň kombinovali so štruktúrovanými cvičebnými programami na predĺženie trvania cvičenia, zvýšenie spotreby kyslíka a podporu celkovej regenerácie.
• Úprava dávky: Mildronát vykazuje určitú farmakokinetiku závislú od dávky. Pri vyšších dávkach môže vykazovať nelineárne správanie a časom sa kumulovať. Preto môže byť potrebná úprava dávky v závislosti od odpovede a znášanlivosti a dávky nad 1 000 mg/deň sa v bežnej klinickej praxi používajú menej často, pretože v niektorých štúdiách preukázali klesajúci prínos.

Vhodná dávka meldónia sa musí optimalizovať podľa individuálneho stavu pacienta, cieľov liečby a hodnotenia lekára. Pacienti by sa mali riadiť odporúčaniami a pokynmi svojich zdravotníckych pracovníkov.

Ako dlho trvá meldónium?

Čas potrebný na to, aby sa meldónium (mildronát) prejavilo viditeľnými účinkami, sa môže líšiť v závislosti od liečeného ochorenia a konkrétneho pacienta. Vo všeobecnosti meldónium nie je liek, ktorý poskytuje okamžitú úľavu; namiesto toho postupne v priebehu času zlepšuje energetickú rovnováhu buniek a kardiovaskulárne funkcie. Mnohé klinické štúdie a správy pacientov naznačujú, že prínosy sa často prejavia v priebehu niekoľkých týždňov dôsledného užívania.

Napríklad pri kardiologickej rehabilitácii sa u pacientov, ktorí dostávajú meldónium spolu s cvičebnou terapiou, môže približne po dvoch až štyroch týždňoch zlepšiť tolerancia cvičenia, znížiť únava alebo zlepšiť reakcia srdcovej frekvencie. V prípade stabilnej angíny pectoris alebo chronického srdcového zlyhania sa v podobnom časovom rámci môže prejaviť aj viditeľné zlepšenie cvičebnej kapacity a kvality života. Je dôležité si uvedomiť, že individuálne reakcie sa môžu líšiť. Niektorí pacienti môžu pocítiť jemné výhody rýchlejšie, zatiaľ čo iní môžu potrebovať trochu viac času, kým sa prejavia významné zmeny.

Je legálne kúpiť meldónium?

Legálnosť nákupu meldónia závisí najmä od krajiny a zamýšľaného použitia:

• Dostupnosť podľa krajiny: V mnohých východoeurópskych krajinách (napr. v Lotyšsku, Litve a Rusku) je meldónium (známe pod obchodným názvom mildronát) schválené ako liek na predpis na liečbu niektorých srdcových ochorení. V týchto regiónoch ho možno legálne zakúpiť v lekárňach na lekársky predpis.

Mimo týchto oblastí nie je meldónium schválené hlavnými regulačnými orgánmi, ako je americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) alebo Európska agentúra pre lieky (EMA). V dôsledku toho nie je legálne dostupné na predaj ako liek na predpis alebo voľnopredajný liek v krajinách, ako sú USA, Kanada a väčšina západnej Európy.

• Použitie v športe: V atletických súťažiach je meldónium zakázané Svetovou antidopingovou agentúrou (WADA). Športovci, ktorí si meldónium zakúpia a používajú, riskujú porušenie antidopingových pravidiel a môžu byť suspendovaní alebo inak potrestaní.

Zrieknutie sa zodpovednosti

Tento článok je napísaný s cieľom vzdelávať a zvyšovať povedomie o diskutovanej látke. Je dôležité poznamenať, že diskutovaná látka je látka a nie konkrétny výrobok. Informácie obsiahnuté v texte vychádzajú z dostupných vedeckých štúdií a nie sú určené ako lekárske poradenstvo alebo na podporu samoliečby. Čitateľovi sa odporúča, aby všetky rozhodnutia týkajúce sa zdravia a liečby konzultoval s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.

Odkazy

1. Berlato, D.G. a Bairros, A.V.D., 2020. meldónium: farmakologické, toxikologické a analytické aspekty. Toxikologický výskum a aplikácie, 4, s. 2397847320915143. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2397847320915143
2. Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. Kardiológia. 2014;54(11):11-19. doi:10.18565/cardio.2014.11.11-19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902653/
3. Dambrova, Maija; Skapare-Makarova, Elina; Konrade, Ilze; Pugovics, Osvalds; Grinberga, Solveiga; Tirzite, Dace; Petrovska, Ramona; Kalvins, Ivars; Liepins, Edgars . (2013). Meldónium znižuje hladinu trimetylamín N-oxidu, metabolitu spojeného s aterosklerózou, v plazme zvýšenú stravou. The Journal of Clinical Pharmacology, 53(10), 1095-1098. doi:10.1002/jcph.135 https://pismin.com/10.1002/jcph.135.
4. Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, et al. Kardiológia. 2014;54(7):53-59. doi:10.18565/cardio.2014.7.53-59 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177814/
5. Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. Kardiológia. 2014;54(10):51-56. doi:10.18565/cardio.2014.10.51-56 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675721/
6. Statsenko ME, Turkina SV, Shilina NN. Ter Arkh. 2014;86(1):54-59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24754070/
7. Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. Ter Arkh. 2014;86(4):30-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864465/
8. Belikova J, Lizogub V, Kuzminets A, Lavrenchuk I. Normalizácia variability srdcovej frekvencie taurínom a komplexom meldónia u pacientov po infarkte s diabetes mellitus 2. typu. J Med Life. 2019;12(3):290-295. doi:10.25122/jml-2019-0052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666833/
9. Nechaeva GI, Zheltikova EN. Kardiológia. 2015;55(8):35-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26761970/
10. Zhu Y, Zhang G, Zhao J, et al. Účinnosť a bezpečnosť mildronátu pri akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhode: randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná multicentrická štúdia fázy II. Clin Drug Investig. 2013;33(10):755-760. doi:10.1007/s40261-013-0121-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949899/
11. Liepinsh E, Konrade I, Skapare E a i. Liečba mildronátom mení koncentrácie γ-butyrobetaínu a l-karnitínu u zdravých dobrovoľníkov. J Pharm Pharmacol. 2011;63(9):1195-1201. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01325.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827492/
12. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. Klin Med (Moskva). 2007;85(7):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882808/
13. Shabalin AV, Ragino IuI, Liubimtseva SA, Polonskaia IaV, Ivanova MV. Adv Gerontol. 2006;19:116-119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152732/
14. Nevzorov NM, Markevich YN. Zh Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2013;113(9 Pt 2):33-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24107893/
15. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudchenko GP. Ter Arkh. 2008;80(10):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19105409/
16. Tanashyan MM, Maksimova MY, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA. Khronicheskie formy narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i neiroprotektsiya: klinicheskaya effektivnost' primeneniya mel'doniya (Mildronat) [Chronické cerebrovaskulárne ochorenie a neuroprotekcia: klinická účinnosť meldónia (Mildronat)]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2020;120(10):14-21. doi:10.17116/jnevro202012010114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244952/
17. Suslina ZA, Fedorova TN, Maksimova MIu, Kim EK. Antioksidantnoe deĭstvie mildronata i L-karnitina pri lechenii bol'nykh s sosudistymi zabolevaniiami golovnogo mozga [Antioxidačná aktivita mildronaty a L-karnitínu pri liečbe pacientov s cerebrovaskulárnymi ochoreniami]. Eksp Klin Farmakol. 2003;66(3):32-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12924230/
18. Ol'binskaia LI, Golokolenova GM. Primenenie mindronata pri serdechnoĭ nedostatochnosti u bol'nykh ishemicheskoĭ bolezn'iu serdtsa [Použitie mindronatu pri srdcovom zlyhaní u pacientov s ischemickou chorobou srdca]. Klin Med (Moskva). 1990;68(1):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186205/
19. Teplyakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE. Miokardial'naia tsitoprotektsiia ingibitorom beta-okisleniia zhirnykh kislot mildronatom v vide monoterapii i v sochetanii s beta-adrenoblokatorom atenololom u bol'nykh s postinfarktnoĭ disfunktsieĭ levogo zheludochka [Použitie mastných kyselín beta- ako monoterapie alebo v kombinácii s atenololom u pacientov s dysfunkciou ľavej komory po infarkte myokardu]. Kardiológia. 2003;43(12):15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14671546/
20. Savchuk VI, Novikova EB, Zhemerikina EV, Lobzeva VI, Seregin EO. Experimental'noe i klinicheskoe issledovanie koronarnogo krovoobrashcheniia pri primenenii mildronata [Experimentálne a klinické štúdie koronárneho obehu po podaní mildronátu]. Kardiológia. 1991;31(1):17-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2046238/
21. Svanidze TD, Gorgoshidze ML, Tsintsadze IN, Glonti TG. Georgian Med News. 2006;(131):49-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16575132/
22. Dudko VA, Koshel'skaia OA, Sokolov AA. Primenenie mildronata u bol'nykh stenokardieĭ [Použitie mildronatu u pacientov so stenokardiou]. Vrach Delo. 1989;(10):64-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2694612/
23. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. Georgian Med News. 2005;(122):25-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15988077/
24. Liamina NP, Kotel'nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. Kardiológia. 2014;54(7):60-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177815/
25. Gureev AP, Sadovnikova IS, Shaforostova EA, Starkov AA, Popov VN. Mildronát chráni mtDNA srdca pred toxicitou oxidačného stresu vyvolaného vyčerpávajúcim cvičením. Arch Biochem Biophys. 2021;705:108892. doi:10.1016/j.abb.2021.108892 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930377/
26. Dzerve V; študijná skupina MILSS I. Zlepšenie tolerancie cvičenia v závislosti od dávky u pacientov so stabilnou angínou pectoris liečených mildronátom: klinická štúdia "MILSS I". Medicína (Kaunas). 2011;47(10):544-551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/
27. Grigoryan SV, Hazarapetyan LG, Stepanyan AA. Kardiológia. 2019;59(7):26-30. publikované 19. 7. 2019. doi:10.18087/cardio.2019.7.n552 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31322086/
28. Nechaeva GI, Drokina OV, Dubileĭ GS, Print IV. Kardiológia. 2014;54(4):46-50. doi:10.18565/cardio.2014.4.46-50 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177785/
29. Kalvinsh I, Visokinskas A, Bagdonas G, Knasene Iu, Lesaukaite V, Matsiyauskene Iu. Ter Arkh. 2006;78(9):75-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17076229/
30. Lyamina NP, Razborov IB, Karpov ES. Kardiológia. 2016;56(8):13-18. doi:10.18565/cardio.2016.8.13-18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290875/
31. Baulin SI, Rogacheva SM, Afanaseva SV, Zabanova EV, Karagaycheva YV. Farmaceutické zloženie na zlepšenie fyzickej pracovnej schopnosti. Bull Exp Biol Med. 2015;160(1):45-48. doi:10.1007/s10517-015-3094-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601841/
32. Wang D, Liu F, Yang W a i. Meldónium zmierňuje hypoxiou vyvolané poškodenie pľúc a oxidačný stres reguláciou glykolýzy sprostredkovanej fosfofruktokinázou typu trombocytov. Front Pharmacol. 2022;13:863451. publikované 2022 Apr 5. doi:10.3389/fphar.2022.863451 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450040/
33. Yang W, Lei X, Liu F a i. Meldónium ako potenciálne neuroprotektívne činidlo podporuje prežívanie neurónov ochranou mitochondrií pri poškodení mozgovej ischémie a reperfúzie. J Transl Med. 2024;22(1):771. publikované 2024 Aug 15. doi: 10.1186/s12967-024-05222-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39148053/
34. Di Cristo F, Finicelli M, Digilio FA, et al. Meldónium zlepšuje mitochondriálnu dysfunkciu pri Huntingtonovej chorobe obnovením expresie koaktivátora 1α peroxizómového proliferátorom aktivovaného receptora γ. J Cell Physiol. 2019; 234 (6): 9233-9246. doi: 10.1002 / jcp.27602 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30362565/
35. Liu F, He H, Yang W a i. Nový energetický optimalizátor, meldónium, rýchlo obnovuje akútne poškodenie mozgu vyvolané hypobarickou hypoxiou cielením na fosfoglycerátkinázu 1. Cell Commun Signal. 2024;22(1):383. publikované 2024 júl 29. doi:10.1186/s12964-024-01757-w https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39075489/
36. Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I. Mildronát zlepšuje kognitívne funkcie a znižuje patológiu amyloidu-β u transgénnych myší s Alzheimerovou chorobou. J Neurosci Res. 2014;92(3):338-346. doi:10.1002/jnr.23315 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273007/
37. Svalbe B, Zvejniece L, Vavers E, et al. Liečba mildronátom zlepšuje funkčné zotavenie po oklúzii strednej mozgovej tepny u potkanov. Behavior Brain Res. 2011;222(1):26-32. doi:10.1016/j.bbr.2011.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420440/
38. Shaforostova EA, Gureev AP, Volodina DE, Popov VN. Neuroprotektívne účinky mildronátu a L-karnitínu na kognitívne parametre starnúcich myší a myší so zápalom vyvolaným LPS. Metab Brain Dis. 2022;37(7):2497-2510. doi:10.1007/s11011-022-01047-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881298/
39. Klusa V, Muceniece R, Isajevs S, et al. Mildronát zlepšuje učenie/pamäť a mení expresiu hipokampálnych proteínov u trénovaných potkanov. Pharmacol Biochem Behavior. 2013;106:68-76. doi:10.1016/j.pbb.2013.03.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537732/
40. Beitnere U, Dzirkale Z, Isajevs S, Rumaks J, Svirskis S, Klusa V. Karnitínový kongener mildronát chráni pred stresom a haloperidolom indukovaným poškodením pamäti a expresie mozgových proteínov u potkanov. Eur J Pharmacol. 2014;745:76-83. doi:10.1016/j.ejphar.2014.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446926/
41. Bruveris Z, Antane V, Misane I a i. Účinky meldónia na sexuálnu výkonnosť, pohyblivosť spermií, morfológiu semenníkov a biochemické markery v krvi u kancov. Anim Reprod Sci. 2013;136(4):303-309. doi:10.1016/j.anireprosci.2012.11.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238051/
42. Zhang J, Cai LJ, Yang J, Zhang QZ, Peng WX. Nelineárne farmakokinetické vlastnosti kapsúl mildronátu: randomizovaná, otvorená, jednodávková a viacdávková štúdia u zdravých dobrovoľníkov. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27(1):120-128. doi:10.1111/j.1472-8206.2011.00962.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21679246/
43. Zhao Z, Chen J, Peng W, et al. Farmakokinetická štúdia jednorazovej a viacnásobnej dávky, bezpečnosti a znášanlivosti injekcie mildronátu u zdravých čínskych subjektov Farmakokinetika injekcie mildronátu. Drug Res (Stuttg). 2016;66(5):251-256. doi:10.1055/s-0035-1569297 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697890/