Metylénová modrá - Vzdelávací materiál

Metylénová modrá (MB) je chemická zlúčenina (3,7-bis(dimetylamino)-fenotiazín-5-chlorid sodný) so širokým spektrom medicínskych aplikácií [1]. Prvýkrát ju vyrobil Heinrich Caro ako textilné farbivo, ale vedci čoskoro zistili, že by mohla byť užitočná v medicíne.

Prvé štúdie ukázali, že MB sa dá použiť ako lekárske farbivo na osvetlenie buniek pod mikroskopom, a neskôr vedci ako Ehrlich a Guttman zistili, že je účinný pri liečbe malárie. Vďaka tomuto objavu sa MB stal dôležitým liekom v mnohých vojenských kampaniach, aj keď mal zvláštny vedľajší účinok, ktorým bolo zmodranie moču. Hoci tento vedľajší účinok nebol u vojakov obľúbený, mal prekvapujúce využitie v psychiatrii. Lekári pridávali MB k liekom, aby skontrolovali, či pacienti užívajú predpísané lieky, pretože modrá farba moču potvrdzovala ich dodržiavanie [2, 3].

Nakoniec vedci zistili, že samotný MB má sedatívny účinok, čo viedlo k jeho používaniu v psychiatrickej liečbe a prispelo k vývoju prvých antipsychotických liekov.

MB je v súčasnosti schválený Úradom pre kontrolu potravín a liečiv na liečbu methemoglobinémie, poruchy krvi, pri ktorej je narušený prísun kyslíka, a používa sa aj na liečbu encefalopatie vyvolanej ifosfamidom, vedľajšieho účinku niektorých protinádorových terapií.

Medzi ďalšie použitia MB patrí liečba infekcií močových ciest u starších pacientov, malárie u detí a prípadov vazoplegického šoku, keď zlyhala liečba adrenalínom. Okrem terapeutického využitia sa MB bežne používa ako stopovacie farbivo v chirurgii, ktoré pomáha vizualizovať tkanivá [1 - 3].

V posledných rokoch sa metylénová modrá intenzívne skúmala z hľadiska jej potenciálu v neurologickej liečbe, pričom sa ukázali jej prínosy pri liečbe psychóz a zlepšovaní pamäti a kognitívnych funkcií pri stavoch, ako je Alzheimerova choroba.

Metylénová modrá pre zdravie mozgu (štúdie na ľuďoch a zvieratách)

Nedávne štúdie ukázali, že metylénová modrá (MB) môže pomôcť pri ochoreniach súvisiacich s mozgom tým, že chráni neuróny, zvyšuje antioxidačnú aktivitu a zlepšuje funkciu mitochondrií. MB, ktorá sa pôvodne používala v iných lekárskych terapiách, zlepšuje pamäť, chráni mozgové bunky a znižuje zápal pri ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba, poranenie mozgu a mŕtvica. Podporuje energiu v mozgu a bojuje proti oxidačnému stresu, čo z neho robí užitočnú voľbu pre zdravie a ochranu mozgu.

MB sa účinne dostáva do mozgu, najmä po intravenóznom (IV) podaní, ktoré poskytuje vyššie koncentrácie ako perorálne dávky. MB sa hromadí v rôznych tkanivách vrátane mozgu, kde môže byť jeho hladina až desaťkrát vyššia ako v krvi už v priebehu jednej hodiny po podaní injekcie. V tele sa rýchlo šíri do pľúc, pečene, obličiek a srdca. Vedci vyvinuli aj modifikovanú formu MB, ktorá ešte lepšie preniká do mozgu a v súčasnosti sa testuje v rámci klinických skúšok.

Štúdie na ľuďoch aj zvieratách preukázali, že metylénová modrá podporuje zdravie mozgu rôznymi spôsobmi. Patrí medzi ne zvýšenie funkcie mitochondrií, zlepšenie metabolizmu kyslíka a ochrana pred zhoršením kognitívnych funkcií súvisiacich s vekom. V klinickej štúdii Rodriguez et al (2016) uskutočnili randomizovanú, dvojito zaslepenú klinickú štúdiu na posúdenie účinkov MB na pozornosť a pamäť u zdravých jedincov. Po podaní nízkych dávok MB sa funkčnou MRI odhalila zvýšená aktivita v oblastiach mozgu spojených so spracovaním pozornosti a pamäti, ako je napríklad ostrovná kôra a prefrontálna kôra. Zaujímavé je, že účastníci vykazovali aj 7% zlepšenie presnosti vyhľadávania v pamäti [4]. Tieto výsledky potvrdzujú potenciál MB zlepšiť mozgové funkcie a pamäť u zdravej populácie.

Okrem toho Rodriguez et al (2017) v inej štúdii zistili, že MB znižuje prietok krvi v určitých oblastiach mozgu súvisiacich s úlohami. Čo je však dôležitejšie, MB posilnil spojenia v oblastiach súvisiacich s vnímaním a pamäťou počas odpočinku [5]. To naznačuje, že MB môže modulovať mozgové siete, čo môže potenciálne zlepšiť kognitívne funkcie. Okrem toho Telch et al (2014) uskutočnili klinickú štúdiu na ľuďoch s cieľom preskúmať účinky MB na vyhasínanie strachu a pamäť. Dospelým s klaustrofóbiou bolo náhodne pridelené podávanie 260 mg MB alebo placeba bezprostredne po expozičných terapeutických sedeniach [6]. O mesiac neskôr sa u účastníkov, ktorí mali spočiatku nízku úroveň strachu, prejavil výrazne menší strach, ak dostávali MB v porovnaní s placebom. MB tiež zlepšil náhodnú kontextovú pamäť, čo naznačuje lepšie uchovávanie pamäti. U osôb s vyššou úrovňou strachu po tréningu však došlo k menšiemu prínosu alebo dokonca k zhoršeniu, čo naznačuje, že MB môže byť najúčinnejší, ak sa podáva po úspešnej expozičnej terapii.

Okrem toho Alda et al (2017) uskutočnili šesťmesačnú dvojito zaslepenú krížovú štúdiu s cieľom preskúmať metylénovú modrú (MB) ako dodatočnú liečbu reziduálnych symptómov pri bipolárnej poruche [7]. Tridsaťsedem účastníkov liečených lamotrigínom dostávalo buď nízku dávku (15 mg), alebo aktívnu dávku (195 mg) MB. Štúdia ukázala, že aktívna dávka (195 mg) MB významne znížila depresívne príznaky na Montgomeryho-Åsbergovej aj Hamiltonovej škále (P = 0,02 a P = 0,05). Príznaky úzkosti sa tiež významne zlepšili (P = 0,02), zatiaľ čo príznaky mánie zostali počas celého obdobia stabilné. Hoci MB nemal významný vplyv na kognitívne príznaky, bol dobre tolerovaný s miernymi vedľajšími účinkami. Tieto zistenia naznačujú potenciál MB pri zmierňovaní depresie a úzkosti pri bipolárnej poruche, ak sa používa spolu so štandardnou liečbou

Domínguez-Rojas et al (2022) informovali o použití MB ako život zachraňujúcej liečby u detského pacienta s refraktérnym septickým šokom spôsobeným listeriovou meningitídou [8]. MB rýchlo zlepšil hemodynamiku, umožnil účinné vysadenie vazopresorov a normalizáciu hladín laktátu. Hoci mal pacient neurologické následky spojené s meningitídou, neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky MB. Tento prípad poukazuje na potenciál MB pri liečbe závažnej vazoplégie v prípade zlyhania iných liečebných postupov, hoci je potrebný ďalší výskum.

V inej prípadovej štúdii Gharaibeh et al (2019) skúmali režim prevencie encefalopatie vyvolanej ifosfamidom (IIE) u pacienta s rakovinou [9]. Režim kombinoval metylénovú modrú (50 mg každých 6 hodín), tiamín a hydratáciu pred chemoterapiou. MB účinne znížila neurologické komplikácie a umožnila pacientovi dokončiť chemoterapiu bez výraznej encefalopatie. Tento prípad poukazuje na potenciálnu úlohu MB pri prevencii IIE a uľahčení prebiehajúcej liečby rakoviny.

V štúdii Gureeva a kol. z roku 2016 vedci zistili, že liečba myší metylénovou modrou počas 60 dní znížila vekom podmienený pokles fyzickej aktivity, prieskumu a úzkostného správania [10]. Liečba tiež zvýšila výskyt reaktívnych foriem kyslíka (ROS) v mozgových mitochondriách, čo aktivovalo signalizačnú dráhu Nrf2/ARE. Táto aktivácia zlepšila biogenézu a funkciu mitochondrií a obnovila dôležité mitochondriálne gény, ako sú NRF1, MTCOX1, TFAM a SOD2, čím sa zvýšila celková odolnosť mitochondrií. Tieto výsledky poukazujú na potenciál metylénovej modrej ako ochranného prostriedku proti úpadku mozgu súvisiacemu s vekom. V inej štúdii na zvieratách Riha et al (2005) hodnotili účinky rôznych dávok MB na pamäť a spotrebu kyslíka v mozgu u potkanov [11]. Optimálna bola dávka 4 mg/kg, ktorá zlepšila rozpoznávanie objektov a habituáciu bez vedľajších účinkov na správanie, zatiaľ čo vyššie dávky mali nešpecifické účinky. MB tiež zvyšoval spotrebu kyslíka v mozgu v závislosti od dávky, čo korelovalo so zvýšeným zachovaním pamäti. Výsledky potvrdzujú, že MB zlepšuje pamäť ovplyvnením metabolizmu kyslíka v mozgu.

Callaway et al (2004) skúmali účinky metylénovej modrej na mitochondriálnu aktivitu a pamäť u potkanov [12]. Nízka dávka 1 mg/kg významne zvýšila aktivitu cytochróm c oxidázy 24 hodín po injekcii a zlepšila retenciu priestorovej pamäte. Potkany liečené MB vykazovali 66% správnych odpovedí v bludisku v porovnaní s 31% v kontrolnej skupine. Tieto zistenia naznačujú schopnosť MB zlepšiť kognitívne funkcie zvýšením účinnosti mitochondrií.

Okrem toho Lin et al (2012) skúmali účinky MB na mitochondriálnu funkciu a metabolizmus mozgu in vitro a na zvieracích modeloch [13]. Výsledky ukázali, že MB zvyšuje mitochondriálnu spotrebu kyslíka, príjem glukózy a prietok krvi mozgom (CBF), najmä v hipokampe a motorickej kôre. V podmienkach s nízkym obsahom kyslíka sa zistilo, že MB zvyšuje extrakciu kyslíka (OEF) o 49% a znižuje oxidačné poškodenie spojené s ischemickou cievnou mozgovou príhodou. Tieto zistenia podporujú MB ako látku zvyšujúcu mozgový metabolizmus s potenciálnym využitím pri neurodegeneratívnych ochoreniach a pri zotavovaní po mozgovej príhode. V inej štúdii, Tucker et al (2018) preskúmali úlohu metylénovej modrej pri podpore mitochondriálnej funkcie a neuroprotekcie. MB pôsobí v mitochondriách ako "redoxný cyklátor" a pomáha bunkám vyrábať energiu efektívnejšie, aj keď sú niektoré mitochondriálne dráhy narušené. Znižuje oxidačný stres a posilňuje antioxidačnú obranu [14]. Klinicky sa MB používa na liečbu methemoglobinémie obnovením normálnej funkcie hemoglobínu, čo sa prejavilo napríklad v prípadoch rodiny "Blue Fugates".

V ďalšej štúdii Wrubel et al (2007) preukázali potenciál MB zlepšiť učenie a pamäť prostredníctvom jeho metabolických výhod [15]. Pri dávke 1 mg/kg sa potkany liečené MB naučili v priebehu troch dní rozlišovať medzi jamkami s návnadou a bez návnady, na rozdiel od kontrol liečených fyziologickým roztokom. Štúdia tiež spojila kognitívne účinky MB so zvýšenou aktivitou cytochróm c oxidázy, kľúčového mitochondriálneho enzýmu, ktorá bola u potkanov liečených MB o 70% vyššia. Tieto výsledky naznačujú, že MB zlepšuje uchovávanie pamäti zvýšením energetického metabolizmu mozgu, čo z neho robí sľubnú intervenciu pri výzvach spojených s učením

Okrem toho Haouzi et al (2020) hodnotili MB ako liek na otravu sírovodíkom (H2S), ktorý spôsobuje vážne poškodenie mozgu a srdca [16]. Redoxné vlastnosti MB pomáhajú obnoviť produkciu energie v mitochondriách a pôsobia proti účinkom H2S, ktorý blokuje normálne bunkové procesy. V štúdiách na zvieratách MB znížil neurologické poškodenie, zlepšil motorické schopnosti a znížil úmrtnosť. Schopnosť MB obnoviť využitie kyslíka a znížiť množstvo reaktívnych foriem kyslíka (ROS) ho stavia do pozície potenciálneho univerzálneho antidota proti mitochondriálnym toxínom, ako sú H2S a kyanid. Zhang et al (2006) okrem toho skúmali neuroprotektívne účinky MB na modeli neuropatie zrakového nervu vyvolanej rotenónom, ktorý simuluje mitochondriálnu dysfunkciu pozorovanú pri ochoreniach, ako je Leberova neuropatia zrakového nervu [17]. Rotenón spôsobil výraznú stratu buniek sietnice, ale súčasná liečba MB v rôznych dávkach zabránila tejto degenerácii v závislosti od dávky. Zistilo sa, že MB zvrátil oxidačný stres a obnovil spotrebu kyslíka narušenú rotenónom. Tieto výsledky naznačujú potenciál MB ako terapeutickej látky pri neuropatii zrakového nervu a iných neurodegeneratívnych stavoch spojených s mitochondriálnou dysfunkciou.

V štúdii Singh et al (2023) skúmali účinky metylénovej modrej (MB) na metabolizmus mozgu u ľudí a potkanov pomocou zobrazovania na meranie prietoku krvi a metabolických zmien [18]. MB sa podával intravenózne v dávkach 0,5 a 1 mg/kg u ľudí a 2 a 4 mg/kg u potkanov. Prekvapivo MB znížil globálny mozgový prietok krvi a metabolizmus kyslíka u ľudí, ako aj metabolizmus glukózy u potkanov, pričom účinky boli závislé od dávky. Tieto zistenia poukazujú na potenciálny hormonálny účinok, pri ktorom MB vo vyšších dávkach môže skôr inhibovať ako stimulovať metabolizmus. Štúdia naznačuje, že metabolické účinky MB môžu byť výraznejšie v podmienkach narušeného metabolizmu mozgu ako u zdravých osôb.

Okrem toho Rojas et al (2009) skúmali účinok MB na poškodenie vyvolané neurotoxínom u potkanov [19]. Pri súčasnom podávaní s rotenónom (Rot), neurotoxínom, ktorý spôsobuje "metabolické mŕtvice" v striate, MB významne znížil veľkosť lézie a oxidačný stres. MB tiež zachoval aktivitu cytochrómoxidázy v oblastiach mozgu súvisiacich s motorikou a udržal konektivitu v bazálnych gangliových - talamokortikálnych okruhoch. Z behaviorálneho hľadiska MB zlepšil motorickú asymetriu spôsobenú Rot. Tieto výsledky potvrdzujú neuroprotektívnu úlohu MB znížením oxidačného stresu, zachovaním energetického metabolizmu a ochranou nervových sietí.

Okrem toho Gonzalez-Lima a Bruchey (2004) zistili, že MB zohráva významnú úlohu pri zlepšovaní pamäte na vyhasínanie strachu u potkanov [20]. MB (4 mg/kg, intraperitoneálne) sa podával denne počas piatich dní po tréningu extinkcie, čo viedlo k výrazne nižším reakciám zmrazenia na podmienené zvuky v porovnaní s kontrolnou skupinou. MB tiež zvýšil metabolickú aktivitu mozgu v kľúčových prefrontálnych oblastiach, ako je infralimbická kôra, čo koreluje s lepším uchovaním pamäti. To naznačuje, že MB zlepšuje extinkčnú pamäť zvýšením energetického metabolizmu mozgu a aktivity cytochrómoxidázy.

Okrem toho Bhurtel et al (2018) skúmali účinky MB v modeloch Parkinsonovej choroby (PD) s použitím neurotoxínov MPTP a MPP+ [21]. Predliečenie MB významne znížilo stratu dopaminergných neurónov, aktiváciu glií a nedostatok dopamínu. Zvýšila tiež hladiny neurotrofického faktora odvodeného od mozgu (BDNF) a aktivovala signálnu dráhu Erk, ktoré sú dôležité pre prežitie neurónov a produkciu dopamínu. Zablokovanie týchto dráh zvrátilo ochranné účinky MB, čím sa zdôraznil ich význam pri neuroprotekcii sprostredkovanej MB.

Abdel-Salam et al (2014) okrem toho hodnotili neuroprotektívny účinok metylénovej modrej (MB) proti poškodeniu spôsobenému rotenónom u potkanov [22], modelu Parkinsonovej choroby. Rotenón (1,5 mg/kg, trikrát týždenne) spôsobil významný oxidačný stres, zápal, apoptózu a stratu dopaminergných neurónov. Súčasné podávanie MB (5, 10 alebo 20 mg/kg denne) znížilo markery oxidačného stresu, ako je malondialdehyd (MDA) a oxid dusnatý (NO), obnovilo hladiny antioxidantov, ako je glutatión, a zvýšilo ochranné enzýmy (AChE a PON1). MB tiež znížil markery zápalu (TNF-α) a apoptózy (kaspáza-3), pričom zachoval dopaminergné neuróny. Tieto zistenia naznačujú, že MB chráni pred oxidačným poškodením, zápalom a stratou neurónov v modeloch Parkinsonovej choroby.

V inej štúdii Abdel-Salama a kol. (2016) boli potkany vystavené malatiónu, pesticídu, ktorý spôsobuje výrazný oxidačný stres a poškodenie mozgu, liečené MB (5 alebo 10 mg/kg) [23]. Malatión zvýšil peroxidáciu lipidov (MDA o 32,8%), hladiny oxidu dusnatého (o 51,4%) a degeneráciu neurónov. Zistilo sa, že súčasné podávanie MB významne znižuje oxidačný stres, obnovuje hladiny antioxidantov (GSH sa zvýšil až o 67,7%) a zlepšuje aktivitu enzýmov (PON1 o 30,9%). Histopatológia ukázala, že MB minimalizoval poškodenie neurónov a aktiváciu gliových buniek. Tieto výsledky naznačujú potenciál MB pôsobiť proti neurotoxicite spôsobenej vystavením pesticídom

V roku 2016. Abdel-Salam a kol. tiež skúmali účinky MB na oxidačný stres a poškodenie mozgu spôsobené toluénom, neurotoxickým rozpúšťadlom [24]. Vystavenie toluénu zvýšilo markery oxidačného poškodenia, znížilo hladinu glutatiónu (GSH) a vyvolalo zápal (zvýšený NF-κB). Liečba MB znížila markery oxidačného stresu (MDA, dusitany), znížila zápal a obnovila hladiny neurotrofického faktora (BDNF). Inhibovala tiež apoptotické dráhy znížením aktivity kaspázy-3 a zlepšila funkciu gliových buniek (normalizovala sa hladina GFAP). Tieto výsledky naznačujú, že MB chráni pred neurotoxicitou vyvolanou chemickými látkami znížením oxidačného stresu, zápalu a bunkovej smrti

V inej štúdii na zvieratách Wu et al (2024) ukázali, že metylénová modrá (MB) účinne zmierňuje kognitívne a neuronálne poruchy spôsobené opakovaným neonatálnym vystavením izofluránu (ISO) u potkanov [25]. MB podávaný v dávke 1 mg/kg intraperitoneálne trikrát pred každou expozíciou ISO zlepšil učenie a pamäť v behaviorálnych testoch, ako je Barnesovo bludisko. Znížil tiež poškodenie neurónov, apoptózu, fragmentáciu mitochondrií a neurozápal, pričom zachoval integritu hematoencefalickej bariéry. Tieto zistenia podporujú MB ako sľubnú intervenciu na ochranu vyvíjajúcich sa mozgov pred poškodením spôsobeným anestéziou. Okrem toho Goma et al (2021) skúmali ochrannú úlohu MB pred neurotoxicitou vyvolanou nanočasticami oxidu meďnatého (CuO-NP) u potkanov [26]. MB (1 mg/kg) zachoval neurobehaviorálne funkcie, znížil oxidačné poškodenie a zabránil mitochondriálnej dysfunkcii a apoptóze neurónov. Významne pôsobil proti toxickým účinkom CuO-NP vrátane zvýšených markerov oxidačného stresu a poškodenia mozgu. Tieto výsledky naznačujú antioxidačný a mitochondriálny ochranný potenciál MB proti environmentálnym neurotoxínom.

Metylénová modrá pri poruchách nálady

Výskum naznačuje, že metylénová modrá (MB) môže pomôcť pri liečbe porúch nálady, ako je depresia a úzkosť. Narsapur a Naylor (1983) boli medzi prvými, ktorí skúmali MB u pacientov s maniodepresívnou psychózou, ktorí nereagovali na štandardnú liečbu [27]. Zistili, že u 14 z 22 pacientov došlo k zlepšeniu po užívaní perorálneho MB (100 mg dvakrát alebo trikrát denne) a u dvoch pacientov sa prejavil krátkodobý prínos intravenózneho MB. Neskôr Naylor et al (1986) uskutočnili dvojročnú štúdiu, v ktorej porovnávali nízku dávku MB (15 mg/deň) s vyššou dávkou (300 mg/deň) [27]. Vyššia dávka významne znížila depresívne symptómy, ale aj nízka dávka znížila počet hospitalizácií, čo naznačuje prínos aj pri nižších dávkach.

Ďalšia štúdia Naylora a spol (1987) potvrdila, že MB v dávke 15 mg/deň pomohol zmierniť ťažkú depresiu u 35 pacientov [27]. Štúdie na zvieratách ďalej potvrdzujú antidepresívne a protiúzkostné účinky MB. Eroglu a Caglayan (1997) zistili, že MB zlepšil symptómy u potkanov v dávkach 7,5 - 30 mg/kg, ale vyššie dávky (60 mg/kg) boli menej účinné, pričom sa ukázala krivka odpovede v tvare písmena U [27].

Podobne Kurt et al (2004) zistili, že MB zvrátil úzkosť vyvolanú sildenafilom u potkanov. Guimarães et al (1994) a de-Oliveira a Guimarães (1999) ukázali, že injekcia MB do špecifických oblastí mozgu znižuje úzkosť v závislosti od dávky [27]. Sľubný je aj výskum analógov MB. Harvey et al (2010) ukázali, že metylénová zeleň, podobná zlúčenina, má u zvierat antidepresívne účinky podobné účinkom MB [27]. Delport et al (2014) zistili, že lazurín B (metabolit MB) a etyltionínchlorid (ETC) znižujú správanie podobné depresii u potkanov bez výraznej inhibície MAO-A, čo naznačuje menej vedľajších účinkov [27]. Tieto štúdie tiež ukázali, že MB zrejme pôsobí prostredníctvom viacerých mechanizmov vrátane inhibície MAO-A, mitochondriálneho posilnenia a modulácie dráhy NO.

Metylénová modrá podporuje mitochondriálnu funkciu pri mozgových/neurologických poruchách

Mitochondriálna dysfunkcia je kľúčovým faktorom mnohých ochorení mozgu, ktoré vedú k zápalom, oxidačnému stresu a nedostatku bunkovej energie [28]. Metylénová modrá (MB), liek schválený FDA, ktorý sa tradične používa pri stavoch, ako je methemoglobinémia a otrava kyanidom, nedávno preukázal potenciál pri riešení týchto mitochondriálnych problémov pri neurologických stavoch.

MB pôsobí ako pomocník pre mitochondriálne časti buniek produkujúce energiu. Jeho činnosť spočíva v prenose elektrónov v mitochondriálnom elektrónovom transportnom reťazci, najmä v prípade zablokovania komplexu I a komplexu III [28]. Táto činnosť pomáha obnoviť normálny tok elektrónov, čo umožňuje mitochondriám efektívnejšie produkovať energiu. MB tak znižuje produkciu škodlivých molekúl nazývaných reaktívne formy kyslíka (ROS), ktoré sú často zodpovedné za poškodenie buniek a zápal.

Pri ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mozgová mŕtvica a traumatické poranenie mozgu (TBI), je bežná mitochondriálna dysfunkcia a energetický deficit.

Tu sa dozviete, ako môže spoločnosť MB v takýchto prípadoch pomôcť:

• Alzheimerova choroba (AD): Ukázalo sa, že MB znižuje hladinu proteínov beta-amyloidu, ktoré sú spojené s Alzheimerovou chorobou [28]. To zabraňuje interferencii týchto proteínov s mitochondriálnymi enzýmami a pomáha zachovať mitochondriálnu funkciu. MB tiež inhibuje zhlukovanie tau proteínov, čo je ďalší charakteristický znak AD, a v štúdiách na zvieratách aj v klinických štúdiách na ľuďoch sa pozorovalo zlepšenie pamäti a kognitívnych funkcií.
• Traumatické poškodenie mozgu (TBI): Po TBI môže MB znížiť opuch mozgu, chrániť hematoencefalickú bariéru a znížiť odumieranie buniek v mozgu [28]. Štúdie ukázali, že nízke dávky MB podávané krátko po poranení môžu výrazne zlepšiť prežívanie neurónov a podporiť regeneráciu zlepšením funkcie mitochondrií a produkcie energie.
• Cievna mozgová príhoda: Na modeloch ischemickej cievnej mozgovej príhody MB zlepšuje aktivitu kľúčových mitochondriálnych komplexov, zvyšuje príjem glukózy a zvyšuje spotrebu kyslíka [28]. Tieto účinky pomáhajú obnoviť energetickú rovnováhu v mozgových bunkách a zmenšiť oblasť poškodenia po mozgovej príhode.
• Parkinsonova choroba: MB preukázal ochranný účinok na neuróny produkujúce dopamín postihnuté Parkinsonovou chorobou [28]. Znížením oxidačného stresu a podporou zdravia mitochondrií MB pomáha zachovať funkciu neurónov v modeloch, kde sú prítomné mitochondriálne toxíny.

Potenciál MB zvýšiť účinnosť mitochondrií, znížiť oxidačný stres a zlepšiť produkciu bunkovej energie z neho robí sľubnú možnosť liečby rôznych mozgových porúch spojených s mitochondriálnymi problémami. Jeho schopnosť prechádzať cez hematoencefalickú bariéru a zamerať sa na mitochondrie neurónov zvyšuje jeho terapeutický potenciál.

Metylénová modrá pri Alzheimerovej chorobe (štúdie na ľuďoch a zvieratách)

Metylénová modrá aktívne bojuje proti agregácii tau, chráni mitochondrie a zlepšuje kognitívne funkcie, čo z nej robí potenciálneho kandidáta na liečbu Alzheimerovej choroby.

Predklinické a klinické štúdie dokazujú jeho schopnosť spomaliť progresiu ochorenia, najmä v kombinácii s pokročilými metódami podávania alebo optimalizovaným dávkovaním. V štúdii Liu et al (2024) vyvinuli optimalizovaný prístup s použitím metylénovej modrej (MB) v kombinácii s čiernym fosforom (BP) na boj proti Alzheimerovej chorobe (AD) [29]. MB, inhibítor agregácie tau, bol podávaný intranazálne pomocou hydrogélovej formulácie na báze BP. Táto metóda obišla hematoencefalickú bariéru (BBB), čím sa zabezpečilo trvalé uvoľňovanie a priame doručenie do mozgu. Na myšacích modeloch táto stratégia inhibovala agregáciu tau, obnovila mitochondriálnu funkciu, znížila zápal nervového systému a zlepšila kogníciu. Tieto zistenia naznačujú potenciál MB v boji proti Alzheimerovej chorobe, najmä v kombinácii s pokročilými systémami na podávanie liekov.

Zakaria et al (2016) okrem toho hodnotili schopnosť MB chrániť mitochondrie pred toxicitou beta-amyloidu (Aβ), ktorý je kľúčovým faktorom pri progresii AD [30]. Konkrétne MB znížil hladinu Aβ a jeho väzbu na alkoholdehydrogenázu viažucu amyloid (ABAD), čím zachoval funkciu mitochondrií. Okrem toho MB zlepšil prežívanie buniek, znížil oxidačný stres a obnovil hladiny estradiolu, hormónu nevyhnutného pre zdravie mozgu. Tieto účinky zdôrazňujú úlohu MB pri ochrane neurónov a spomaľovaní progresie AD.

Wilcock et al (2018) počas klinickej štúdie skúmali leuko-metyltionín (LMTM), formu MB, ako samostatnú liečbu miernej AD v štúdii fázy III [31]. U pacientov, ktorí dostávali LMTM (100 mg alebo 4 mg dvakrát denne), sa preukázalo významné zlepšenie kognitívnych a funkčných výsledkov, zníženie atrofie mozgu a zvýšenie absorpcie glukózy. Zaujímavé je, že nízke dávky (4 mg) boli rovnako účinné ako vyššie dávky, čo z LMTM robí sľubnú a bezpečnejšiu terapeutickú možnosť pre AD.

Okrem toho Wischik et al (2015) uskutočnili štúdiu na 321 pacientoch s miernou až stredne ťažkou formou Alzheimerovej choroby s cieľom posúdiť optimálne dávkovanie metyltionínu (MT, účinnej látky v MB) [32]. Identifikovali optimálnu dennú dávku 138 mg MB, keďže táto dávka významne zlepšila kognitívnu výkonnosť a mozgový prietok krvi a udržala prínosy počas 50 týždňov. Naopak, vyššie dávky (228 mg/deň) boli menej účinné kvôli problémom s absorpciou, čo poukazuje na dôležitosť optimalizácie dávky pri terapiách na báze MB. V predklinických modeloch sa preukázalo, že MT inhibuje agregáciu tau proteínu a znižuje tau patológiu. Tým, že sa MT zameriava na tento charakteristický znak Alzheimerovej choroby, nielen spomaľuje pokles kognitívnych funkcií, ale aj chráni pred neurodegeneráciou. Klinické štúdie podporujú jeho úlohu ako inhibítora agregácie tau, čo zdôrazňuje jeho potenciál modifikovať progresiu AD.

Okrem toho MB prechádza medzi svojou redukovanou formou, leukometyltioneínom (LMT), a oxidovanou formou, ktorá sa stabilizuje ako metyltioneínchlorid (MTC). V klinických štúdiách, najmä v štúdii fázy 2, sa zistilo, že MTC je účinný pri dávke 138 mg/deň. Zlepšil kognitívne funkcie a výsledky zobrazovania mozgu u pacientov s miernou až stredne ťažkou formou Alzheimerovej choroby. Vyššia dávka 228 mg/deň však nevykazovala rovnakú účinnosť, čo sa pripisovalo problémom s rozpúšťaním a vstrebávaním lieku. Na zlepšenie podávania lieku výskumníci vyvinuli nové zloženie LMTX, ktoré zabezpečuje stabilné podávanie LMT a v predklinických aj klinických štúdiách preukázalo konzistentnejšie výsledky. Toto bolo zaznamenané v štúdii Baddeleyho a ďalších (2015), ktorí upozornili na dôležitú úlohu včasného uvoľnenia MT v žalúdku pre jeho účinnosť [33].

Ďalší výskum potvrdil potenciál MB na liečbu nielen psychiatrických stavov, ale aj širších neurodegeneratívnych ochorení, ako je Alzheimerova choroba. MB môže zlepšiť zdravie mozgu posilnením hematoencefalickej bariéry, znížením zápalu a podporou funkcie mitochondrií. Klinické štúdie, ako napríklad tá, ktorú uvádza Alda (2019), ukázali zmiešané výsledky; špecifické dávky, ako napríklad 138 mg, ktoré sa ukázali ako prospešné v jednej štúdii, však naďalej vykazovali pozitívne účinky na kognitívne funkcie až po 50 týždňoch [34].

Okrem toho Atamna a Kumar (2010) v prehľadovej práci hodnotili potenciálne mechanizmy účinku MB pri Alzheimerovej chorobe [35]. Ako napríklad jeho schopnosť zlepšovať zdravie mitochondrií a chrániť pred toxicitou amyloidu-β - ústredné problémy pri AD. MB uľahčuje mitochondriálnu funkciu a znižuje oxidačný stres. Okrem toho kombinácia MB s osmolytmi, ako je karnozín, môže poskytnúť dvojitý prístup k boju proti AD tým, že stabilizuje proteíny a zabraňuje škodlivej agregácii amyloidu-β.

Ďalším dôležitým zistením je, že Medina et al (2011) uskutočnili štúdiu na myšiach 3xTg-AD [36]. Zistili, že MB nielen znížil hladinu amyloidu-β, ale aj zlepšil pamäť a schopnosť učenia. Pripisovali to schopnosti MB stimulovať aktivitu proteazómu, čo pomáha odstraňovať škodlivé proteíny a ponúka potenciálnu terapeutickú cestu na liečbu AD.

Aj Auchter et al (2014) hodnotili potenciál MB pri zlepšovaní kognitívnych funkcií narušených zníženým prietokom krvi do mozgu, čo je rizikový faktor Alzheimerovej choroby [37]. V ich štúdii sa potkanom vystaveným oklúzii krčnej tepny na simuláciu zníženého prietoku krvi mozgom podávala nízka denná dávka 4 mg/kg MB. Liečba významne zlepšila pamäť a učenie u týchto potkanov. Tieto výsledky dokazujú potenciál MB zlepšiť využitie energie v mozgu a podporiť kognitívne funkcie v náročných podmienkach. Okrem toho Paban et al (2014) uskutočnili štúdiu na transgénnom modeli myši s AD [38]. Skúmali, či MB môže zabrániť kognitívnym poruchám alebo ich liečiť ovplyvnením ukladania beta-amyloidu. Ich výsledky ukázali, že MB, či už podávaný v pitnej vode alebo injekčne, významne zlepšil kognitívne funkcie a znížil amyloidové depozity v mozgu. Tieto zistenia naznačujú dvojakú využiteľnosť MB v preventívnom aj terapeutickom kontexte AD.

Okrem toho Stelmashook et al (2023) hodnotili účinok MB v experimentálnom modeli sporadickej AD vyvolanej podávaním streptozotocínu [39]. Ich výsledky ukázali, že liečba MB zmiernila poruchy pamäti, znížila zápal nervového systému a zmiernila markery autofágie u potkanov. Tieto výsledky podporujú neuroprotektívne a protizápalové vlastnosti MB proti Alzheimerovej chorobe. V ďalšej štúdii na zvieratách Zhou et al (2019) skúmali účinky MB na kognitívny pokles súvisiaci s kaspázou-6 na myšom modeli AD [40]. Ich štúdia ukázala, že MB účinne inhiboval aktivitu kaspázy-6 v neurónoch a výrazne zlepšil pamäť a synaptické funkcie. Výsledky naznačujú potenciál MB zvrátiť kognitívne deficity súvisiace s AD.

Metylénová modrá (MB) v liečbe traumatického poškodenia mozgu (TBI)

Metylénová modrá vykazuje veľký potenciál ako neuroprotektívna látka pri traumatickom poškodení mozgu. Znižuje zápal, zlepšuje funkciu mitochondrií, chráni hematoencefalickú bariéru a zlepšuje regeneráciu. Traumatické poškodenie mozgu (TBI) často narúša funkciu končatín, zvyšuje zápalové markery a poškodzuje hematoencefalickú bariéru (BBB). Štúdia skúmajúca účinok MB podávaného intravenózne (1 mg/kg) 30 minút po TBI ukázala, že významne zlepšil limbickú funkciu, znížil zápal (čo sa prejavilo nižšími hladinami proteínu S100) a obnovil integritu BBB [41].

Okrem toho laboratórne experimenty potvrdili schopnosť MB chrániť neuróny pred zápalovými toxínmi, ako sú lipopolysacharidy. Tieto zistenia naznačujú, že MB znižuje zápal a chráni BBB, čo z neho robí sľubnú liečbu TBI. Okrem toho na modeli myši MB podaný 15 - 30 minút po poranení znížil opuch mozgu a zápalové markery vrátane interleukínu-1β (IL-1β) a tumor nekrotizujúceho faktora-α (TNF-α) a zároveň zvýšil protizápalové markery, ako je IL-10 [42]. Z behaviorálneho hľadiska MB zlepšil zotavenie a znížil depresívne symptómy do týždňa po úraze. Hoci MB nezabránil strate hmotnosti ani motorických funkcií, jeho protizápalové a náladu stabilizujúce účinky ukazujú terapeutický potenciál pri liečbe TBI.

V inej štúdii, v ktorej sa použil model mierneho TBI na potkanoch, sa na potkanoch liečených MB zistili menšie objemy lézií na MRI v porovnaní s kontrolnou skupinou [43]. Behaviorálne testy ukázali lepšie zotavenie motorických funkcií so zlepšením funkcie predných končatín a koordinácie v priebehu dvoch týždňov. Okrem toho histologické výsledky potvrdili menej degenerujúcich neurónov u zvierat liečených MB. Tieto výsledky poukazujú na účinnosť MB pri znižovaní poškodenia mozgu a zlepšovaní zotavenia po miernej TBI. Štúdia Shena a kol. ukázala, že MB obnovil mitochondriálny membránový potenciál, zvýšil produkciu ATP a znížil apoptózu neurónov [44]. MB zlepšil BBB a zlepšil kognitívne a motorické zotavenie po TBI. Tieto zistenia podporujú MB ako potenciálnu liečbu mitochondriálnej dysfunkcie a bunkovej smrti spôsobenej poškodením mozgu.

Okrem toho Zhao a kol. v štúdii na zvieratách potvrdili, že MB znižuje opuch mozgu a podporuje autofágiu, proces, ktorý odstraňuje poškodené bunky [45]. Znížil aj aktiváciu mikroglie, ktorá môže zhoršovať zápal. Neurologické deficity a objem lézií sa u zvierat liečených MB významne znížili v akútnej aj chronickej fáze poškodenia, čo poukazuje na jeho dlhodobý ochranný účinok. Okrem toho TBI môže viesť k dlhodobému poškodeniu mozgu a neurodegenerácii, podobne ako Alzheimerova choroba [46]. Medzi spoločné mechanizmy patrí oxidačný stres, chronický zápal a mitochondriálna dysfunkcia. MB rieši tieto problémy najmä znížením oxidačného poškodenia, kontrolou autofágie a zlepšením funkcie mitochondrií. Jeho ochranné účinky z neho robia sľubnú terapiu nielen pri TBI, ale aj pri iných neurodegeneratívnych ochoreniach.

Neuropsychiatrické účinky metylénovej modrej (MB)

Metylénová modrá (MB) má v psychiatrii dlhú históriu, prvýkrát sa skúmala na začiatku 20. storočia pri poruchách nálady a neskôr sa v 70. rokoch 20. storočia prehodnotila ako alternatíva lítia pri bipolárnej poruche. Moderné štúdie potvrdili jej antidepresívne a protiúzkostné účinky v štúdiách na zvieratách aj u pacientov s poruchami nálady, najmä s bipolárnou poruchou [23].

Je potrebné poznamenať, že prvé klinické štúdie ukázali, že aj nízke dávky MB môžu stabilizovať náladu bez toho, aby vyvolali mániu, čo je bežný vedľajší účinok tradičných antidepresív. Napríklad dvojročná štúdia s použitím 15 mg dennej dávky významne znížila depresívne príznaky a hospitalizácie pre bipolárnu poruchu [23].

Okrem stabilizácie nálady má MB potenciálny prínos aj pri iných psychiatrických stavoch. Pri schizofrénii môže MB pôsobiť znížením oxidu dusnatého (NO), ktorý je spojený s psychotickými príznakmi [23]. Hoci štúdie na ľuďoch sú obmedzené, štúdie na zvieratách ukázali, že MB môže pôsobiť proti účinkom liekov, ktoré spôsobujú príznaky podobné psychóze. MB sa testoval aj ako kognitívny zosilňovač pri liečbe porúch založených na strachu, ako je klaustrofóbia a posttraumatická stresová porucha (PTSD), pričom sa preukázalo trvalé zníženie strachu [23].

Neuroprotektívna úloha MB presahuje rámec psychiatrie. Štúdia na potkanoch vystavených malatiónu, pesticídu, ktorý spôsobuje oxidačný stres a poškodenie mozgu, ukázala, že MB výrazne znížil oxidačné poškodenie a zápal mozgu [23]. U potkanov liečených MB sa zaznamenali nižšie hladiny peroxidácie lipidov a oxidu dusnatého a mali lepšiu aktivitu ochranných enzýmov, ako sú PON1 a AChE. Vyššie dávky MB ďalej minimalizovali poškodenie neurónov v oblastiach mozgu súvisiacich s pamäťou, ako je mozgová kôra a hipokampus [23]. Tieto zistenia naznačujú, že MB je neuroprotektívnym a terapeutickým prostriedkom pri mnohých psychiatrických a neurologických stavoch. Znížením oxidačného stresu, zápalu a symptómov spojených s psychózou MB ponúka výhody pre duševné zdravie a kognitívne funkcie.

Ako metylénová modrá (MB) podporuje zdravie mozgu?

Metylénová modrá (MB) zohráva mnoho úloh pri podpore zdravia mozgu. Pôsobí na rôzne dráhy, ktoré pomáhajú liečiť poruchy mozgu a nálady [47-49]. Patria medzi ne;

• Energetická vzpruha pre mozgové bunky: MB pôsobí ako redoxné činidlo, ktoré prepína medzi oxidovanou a redukovanou formou, aby obišlo blokády v mitochondriálnom elektrónovom transportnom reťazci, najmä v komplexe I a komplexe III. Obnovením toku elektrónov MB zvyšuje produkciu ATP, hlavného zdroja energie pre mozgové bunky. To je obzvlášť prospešné v podmienkach nízkej hladiny kyslíka (hypoxie), ako je napríklad mozgová príhoda alebo neurodegeneratívne ochorenia, pri ktorých majú mozgové bunky problémy s produkciou dostatočného množstva energie.
• Zameranie na mozgové bunky: MB má jedinečnú schopnosť prechádzať cez hematoencefalickú bariéru a hromadiť sa v mozgových tkanivách. Toto selektívne zacielenie zabezpečuje, že sa jeho účinok sústreďuje v nervovom systéme. Vďaka tejto vlastnosti je MB účinný pri liečbe stavov spojených najmä s dysfunkciou mozgových buniek, ako je Alzheimerova choroba a poškodenie mozgu.
• Zlepšuje náladu: MB inhibuje monoaminooxidázu (MAO), enzým, ktorý rozkladá neurotransmitery, ako sú serotonín, noradrenalín a dopamín. Tým, že MB zabraňuje rozkladu týchto chemických látok regulujúcich náladu, zvyšuje ich hladinu, čím pomáha stabilizovať náladu a zmierniť príznaky depresie a úzkosti.
• Chráni pred oxidačným stresom: MB znižuje produkciu reaktívnych foriem kyslíka (ROS) tým, že pôsobí ako mitochondriálny prenášač elektrónov. ROS sú škodlivé molekuly, ktoré spôsobujú oxidačné poškodenie buniek. MB tiež znižuje hladinu oxidu dusnatého (NO), ktorý vo veľkom množstve prispieva k oxidačnému stresu a zápalu. Reguláciou hladiny NO MB chráni neuróny pred poškodením a udržiava zdravú funkciu mozgu.
• Reguluje signály mozgových buniek: MB inhibuje guanylylcyklázu, enzým, ktorý sa podieľa na tvorbe cyklického GMP (cGMP), signálnej molekuly v mozgových bunkách. Nadmerne aktívna signalizácia cGMP môže viesť k škodlivej nadmernej aktivite neurónov. MB pomáha modulovať túto aktivitu, zabraňuje poškodeniu a podporuje normálnu komunikáciu v mozgu.
• Zabraňuje tvorbe zhlukov proteínu Tau: Pri Alzheimerovej chorobe sa tau proteíny skladajú a agregujú, čím narúšajú bunkovú funkciu. MB priamo inhibuje agregáciu tau, čím spomaľuje progresiu neurodegenerácie. Tento mechanizmus pomáha chrániť mozgové bunky pred štrukturálnym a funkčným poškodením spojeným s Alzheimerovou chorobou.
• Podporuje neurotransmitery: MB zvyšuje uvoľňovanie neurotransmiterov, ako sú serotonín, noradrenalín a dopamín, ktoré sú nevyhnutné pre reguláciu nálady, sústredenie a všeobecné kognitívne funkcie. Udržiavaním týchto chemických látok MB podporuje emocionálnu pohodu a duševnú jasnosť.
• Znižuje hladinu beta amyloidu: Amyloid beta je toxický proteín, ktorý sa hromadí pri Alzheimerovej chorobe, čo vedie k poškodeniu neurónov a strate pamäti. MB znižuje produkciu amyloidu beta a zabraňuje jeho interakcii s mitochondriálnymi enzýmami, ako je alkoholdehydrogenáza viažuca amyloid (ABAD). Tým sa zachováva mitochondriálna funkcia a zabraňuje sa bunkovej smrti.
• Zlepšuje pamäť a učenie: MB zvyšuje aktivitu acetylcholínu, neurotransmitera nevyhnutného pre učenie a pamäť. Toto zlepšenie podporuje kognitívne procesy a môže pomôcť zmierniť poruchy pamäti pri stavoch, ako je Alzheimerova choroba a traumatické poškodenie mozgu.

Vďaka týmto kombinovaným účinkom je MB potenciálnym liekom na celý rad ochorení mozgu vrátane porúch nálady, problémov s pamäťou a dokonca aj neurodegeneratívnych ochorení, ako je Alzheimerova choroba. Keďže MB bol jedným z prvých liekov používaných na liečbu mozgu, má dlhú históriu, ale nový výskum nachádza preň ešte viac využití.

Metylénová modrá pri ischemickej reperfúzii

Štúdie preukázali, že metylénová modrá pomáha a zmierňuje príznaky alebo komplikácie spojené s ischémiou. V štúdii Lu et al (2016) preukázali, že metylénová modrá znižuje odumieranie buniek hipokampu a zlepšuje pamäťové deficity po globálnej mozgovej ischémii (GCI) u potkanov [50]. MB podávaná v dávke 0,5 mg/kg/deň subkutánnou minipumpou počas siedmich dní významne zvýšila prežívanie neurónov v oblasti CA1 hipokampu a zachovala mitochondriálne funkcie vrátane aktivity cytochróm c oxidázy a produkcie ATP. Zaznamenalo sa aj zlepšenie správania v testoch priestorového učenia a pamäti, čo poukazuje na schopnosť MB znížiť bunkovú smrť a podporiť kognitívne zotavenie po ischémii.

Okrem toho Shi et al (2021) skúmali, ako MB znižuje edém mozgu spôsobený ischemickou mozgovou príhodou [51]. Intravenózne podávaný MB znížil cytotoxický aj vazogénny edém u potkanov, čo sa preukázalo pomocou snímok MRI. Mechanicky MB inhiboval expresiu aquaporínu 4 (AQP4) a znížil aktiváciu dráhy ERK1/2 v astrocytoch, ktoré sú nevyhnutné pre rovnováhu vody v mozgu. Tieto zistenia potvrdené na modeloch bunkových kultúr naznačujú, že MB znižuje edém mozgu moduláciou AQP4 a ERK1/2 a pomáha liečiť edém mozgu po mozgovej príhode.

V inej štúdii Huang et al (2018) hodnotili účinky chronickej perorálnej liečby MB (v nízkej dávke) na modeli fokálnej ischémie u potkanov. Výsledky ukázali významné behaviorálne a štrukturálne zlepšenie vrátane zníženia objemu lézií a poškodenia bielej hmoty [52].

Aj Miclescu et al (2010) skúmali úlohu MB pri ochrane hematoencefalickej bariéry (BBB) počas ischémiou/reperfúziou indukovanej zástavy srdca na modeli prasaťa [53]. Infúzia MB počas resuscitácie znížila únik albumínu, obsah vody v mozgu a poškodenie neurónov. Znížila aj poškodenie vyvolané oxidom dusnatým a zvýšila aktiváciu endotelovej syntázy oxidu dusnatého. Tieto výsledky naznačujú potenciál MB zachovať integritu BBB a zabrániť poškodeniu mozgu v scenároch ischémie/reperfúzie.

Zhang et al (2020) okrem toho preukázali neuroprotektívny potenciál MB na modeli hypoxicko-ischemického poškodenia mozgu u novorodencov [54]. MB zachoval mitochondriálnu funkciu, znížil oxidačný stres a neurozápal a zlepšil integritu hematoencefalickej bariéry. Okrem toho behaviorálne testy potvrdili zlepšenie motorickej koordinácie a pamäti u liečených potkanov. Tieto zistenia naznačujú, že MB je sľubnou terapiou neonatálnej encefalopatie HI.

Ryou et al (2015) počas laboratórnych štúdií odhalili úlohu MB pri zvyšovaní energetického metabolizmu a aktivácii hypoxiou indukovaného faktora 1α (HIF-1α) počas kyslíkovo-glukózovej deprivácie (OGD) a reoxygenácie v neurónových bunkách [55]. MB zlepšil príjem glukózy, produkciu ATP a aktivitu mitochondriálnych enzýmov. Zvýšil aj jadrovú translokáciu hypoxiou indukovaného faktora-1α (HIF-1α).

Dávkovanie, farmakokinetika a kontraindikácie metylénovej modrej

Metylénová modrá (MB) sa často užíva perorálne v dávkach 15 až 300 mg denne, pričom vrcholové koncentrácie v krvi sa zvyčajne dosahujú 1 až 2 hodiny po požití [34]. Intravenózne (IV) podávaná MB sa absorbuje efektívnejšie, vďaka čomu je potenciálne lepšia na účinky súvisiace s mozgom, hoci najlepšia dávka na psychiatrické použitie stále nie je istá. Je zaujímavé, že vyššie perorálne dávky nevedú vždy k predvídateľne vyšším hladinám v krvi.

Telo odstraňuje MB najmä obličkami, často ako leukometylénovú modrú spolu s dvoma príbuznými zlúčeninami, azúrovou A a azúrovou B. Lazurit B dokonca v štúdiách na zvieratách preukázal účinky na zlepšenie nálady. Polčas MB je približne 5 až 6,5 hodiny [34].

Účinky MB sa líšia v závislosti od dávky. Nízke dávky často zlepšujú náladu a majú upokojujúci účinok, zatiaľ čo vyššie dávky môžu mať opačný účinok a v štúdiách na zvieratách potenciálne zvyšujú oxidačný stres [34].

MB sa u ľudí zvyčajne dobre znáša, ale môžu sa vyskytnúť mierne vedľajšie účinky, ako sú žalúdočné ťažkosti, problémy s močením alebo modrasté sfarbenie moču, ktoré je pre niektorých ľudí nepríjemné [34].

Pri používaní MB existujú dôležité bezpečnostné aspekty. FDA varuje, že kombinácia MB, najmä v intravenóznej forme, s niektorými antidepresívami, ktoré ovplyvňujú serotonín, môže spôsobiť serotonínový syndróm, závažnú reakciu. Pri perorálnom užívaní MB však takéto prípady neboli hlásené [34].

Okrem toho by sa mali MB vyhýbať ľudia s nedostatkom enzýmu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD), pretože môže spôsobiť hemolytickú anémiu, pri ktorej dochádza k predčasnému rozpadu červených krviniek. Tento nedostatok je častejší u stredomorskej, africkej a ázijskej populácie [34].

Zrieknutie sa zodpovednosti

Tento článok je napísaný s cieľom vzdelávať a zvyšovať povedomie o diskutovanej látke. Je dôležité poznamenať, že diskutovaná látka je látka a nie konkrétny výrobok. Informácie obsiahnuté v texte vychádzajú z dostupných vedeckých štúdií a nie sú určené ako lekárske poradenstvo alebo na podporu samoliečby. Čitateľovi sa odporúča, aby všetky rozhodnutia týkajúce sa zdravia a liečby konzultoval s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.

Odkazy

1. Tucker, D., Lu, Y. a Zhang, Q., 2018. Od mitochondriálnej funkcie k neuroprotekcii - nová úloha metylénovej modrej. Molekulárna neurobiológia, 55, s. 5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Metylénová modrá: kontroverzná diagnostická kyselina a liek? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A. a Shah, T., 2022, A review of methylene blue: Jej vlastnosti, aplikácie, toxicita a fotodegradácia. Voda, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F., and Duong, T.Q., 2016. Multimodálne randomizované funkčné MR zobrazovanie účinkov metylénovej modrej v ľudskom mozgu. Rádiológia, 281(2), s. 516-526. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. et al. Metylénová modrá moduluje funkčnú konektivitu v ľudskom mozgu. Zobrazovanie mozgu a správanie 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D a i. Účinky podania metylénovej modrej po sedení na vyprchanie strachu a kontextovú pamäť u dospelých s klaustrofóbiou. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R a i. Liečba reziduálnych príznakov bipolárnej poruchy metylénovou modrou: randomizovaná krížová štúdia. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Metylénová modrá v liečbe refraktérneho septického šoku sekundárneho k listerióze u detského pacienta. BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. Publikované 2022 Feb 28. doi:10.1136/bcr-2021-243772
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Hydratácia, metylénová modrá a tiamín ako režim prevencie encefalopatie vyvolanej ifosfamidom. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Metylénová modrá zlepšuje senzomotorický fenotyp a znižuje úzkosť súbežne s aktiváciou biogenézy mozgových mitochondrií u myší stredného veku. Neurosci Res. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Uľahčenie pamäti metylénovou modrou: účinky na správanie a spotrebu kyslíka v mozgu v závislosti od dávky. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Metylénová modrá zlepšuje oxidačný metabolizmus mozgu a uchovávanie pamäte u potkanov. Pharmacol Biochem Behavior. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. a Duong, T.Q., 2012.). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). Od mitochondriálnej funkcie k neuroprotekcii - nová úloha metylénovej modrej. Molekulárna neurobiológia, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D. a Gonzalez-Lima, F., 2007. Metabolický zosilňovač mozgu metylénová modrá zlepšuje rozlišovacie učenie u potkanov. Farmakológia Biochémia a správanie, 86(4), s. 712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. a Judenherc-Haouzi, A., 2020. poškodenie mozgu vyvolané otravou sírovodíkom a metylénovou modrou. Neurobiológia ochorenia, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J., a Gonzalez-Lima, F., 2006. metylénová modrá zabraňuje neurodegenerácii vyvolanej rotenónom v sietnici. Výskum neurotoxicity, 9, s. 47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. a Cash, D., 2023. Účinky akútneho podania metylénovej modrej na prietok krvi mozgom a metabolizmus u ľudí a potkanov. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 43(2_suppl), s.95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. a Gonzalez-Lima, F., 2009. neuroprotection of the striatum by methylene blue. Neuroveda, 163(3), s. 877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F. a Bruchey, A.K., 2004. Zlepšenie extinkčnej pamäte metabolickým zosilňovačom metylénovou modrou. Učenie a pamäť, 11(5), s. 633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. a Choi, D.Y., 2018. metylénová modrá chráni dopaminergné neuróny pred neurotoxicitou vyvolanou MPTP reguláciou neurotrofického faktora odvodeného od mozgu. Annals of the New York Academy of Sciences, 1431(1), s. 58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. a Sleem, A.A., 2014. Journal of Neurorestoratology, 2, s. 65-80. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. a Abdulaziz, A.M., 2016. metylénová modrá ako nový neuroprotektant pri akútnej otrave malatiónom. Reaktívne druhy kyslíka, 1(2), s. 165-177. Odkaz na štúdiu
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A. a Sleem, A.A., 2016. Metylénová modrá chráni pred poškodením mozgu vyvolaným toluénom: zapojenie oxidu dusnatého, NF-κB a kaspázy-3. Reaktívne druhy kyslíka, 2(5), s. 371-87. Odkaz na štúdiu
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Predbežné ošetrenie metylénovou modrou chráni pred opakovaným poškodením mozgu novorodencov a stratou pamäti vyvolanou expozíciou izofluránu. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Ochranný účinok metylénovej modrej na neurobehaviorálnu toxicitu vyvolanú nanočasticami oxidu meďnatého. Behavior Brain Res. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Metylénová modrá a jej analógy ako antidepresíva. Metabolické ochorenia mozgu, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. a Zhang, Q., 2020. Mitochondrie ako cieľ neuroprotekcie: úloha metylénovej modrej a fotobiomodulácie. Translačná neurodegenerácia, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G a i. Personalizovaný intranazálny hydrogél dodávajúci metylénovú modrú zlepšuje kognitívne poruchy pri Alzheimerovej chorobe. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N. a Abdel-Kader, R.M., 2016. metylénová modrá zlepšuje mitochondriálnu funkciu mozgu ABAD a znižuje Aβ v myšom modeli neuroinflamačnej Alzheimerovej choroby. Molekulárna neurobiológia, 53, s. 1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Potenciál monoterapie nízkymi dávkami leuko-metyltionínium bis(hydrometánsulfonátu) (LMTM) na liečbu miernej Alzheimerovej choroby: kohortová analýza ako modifikovaný primárny výsledok v klinickom skúšaní fázy III. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ a i. Liečba inhibítorom agregácie Tau: štúdia fázy 2 u miernej až stredne ťažkej Alzheimerovej choroby. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM a i. Komplexná dispozícia redoxných foriem metyltionínu určuje účinnosť liečby inhibítormi agregácie tau pri Alzheimerovej chorobe. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Metylénová modrá v liečbe neuropsychiatrických porúch. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. a Kumar, R., 2010. Ochranná úloha metylénovej modrej pri Alzheimerovej chorobe prostredníctvom mitochondrií a cytochróm c oxidázy. Časopis o Alzheimerovej chorobe, 20(s2), s.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. a Oddo, S., 2011. metylénová modrá znižuje hladiny Aβ a zachraňuje skoré kognitívne deficity zvýšením aktivity proteazómu. Patológia mozgu, 21(2), s. 140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. a Gonzalez-Lima, F., 2014. terapeutický prínos metylénovej modrej na kognitívne poruchy počas chronickej cerebrálnej hypoperfúzie. Časopis o Alzheimerovej chorobe, 42(s4), s.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. a Alescio-Lautier, B., 2014. Terapeutické a preventívne účinky metylénovej modrej na patológiu Alzheimerovej choroby na transgénnom modeli myši. Neurofarmakológia, 76, s. 68-79. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, et al. Neuroprotektívne účinky metylénovej modrej v streptozotocínom indukovanom modeli Alzheimerovej choroby. Brain Res. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Metylénová modrá inhibuje aktivitu kaspázy-6 a zvracia kaspázou-6 indukované kognitívne poruchy a neurozápal u starnúcich myší. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. publikované 2019 Dec 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN a i. Jednorazové intravenózne podanie metylénovej modrej po traumatickom poškodení mozgu znižuje neurologický deficit, narušenie hematoencefalickej bariéry a zníženú expresiu proteínu S100 u potkanov. Brain Res. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN a i. Metylénová modrá zmierňuje neurozápal spojený s traumatickým poškodením mozgu a akútnym správaním podobným depresii u myší. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J a i. Metylénová modrá má neuroprotektívne účinky proti miernemu traumatickému poškodeniu mozgu. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L. a Zhang, J., 2019. metylénová modrá znižuje apoptózu neurónov a zlepšuje integritu hematoencefalickej bariéry po traumatickom poškodení mozgu. Frontiers in Neurology, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. a Zhang, J., 2016. Metylénová modrá má neuroprotektívne účinky proti traumatickému poškodeniu mozgu podporou autofágie a inhibíciou aktivácie mikroglie. Správy o molekulárnej medicíne, 13(1), s. 13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E. a Stelmashook, E.V., 2024. Metylénová modrá a jej potenciál pri liečbe traumatického poškodenia mozgu, mozgovej ischémie a Alzheimerovej choroby. Recenzie v oblasti neurovied, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016. metylénová modrá: dlhá a kľukatá cesta od škvrny k mozgu: Časť 2. Časopis psychosociálneho ošetrovateľstva a služieb duševného zdravia, 54(10), s. 21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gureev, A.P., Sadovnikova, I.S. a Popov, V.N., 2022. Molekulárne mechanizmy neuroprotektívneho účinku metylénovej modrej. Biochémia (Moskva), 87(9), s. 940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. a Gonzalez-Lima, F., 2012. Neurometabolické mechanizmy zlepšenia pamäti a neuroprotekcie metylénovou modrou. Pokrok v neurobiológii, 96(1), s. 32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N. a Zhang, Q., 2016. Neuroprotektívne a funkčné účinky metylénovej modrej pri globálnej mozgovej ischémii. Molekulárna neurobiológia, 53, s. 5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. a Dong, L.P., 2021. Metylénová modrá zmierňuje edém mozgu u potkanov s experimentálnou ischemickou mozgovou príhodou inhibíciou expresie aquaporínu 4. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), s. 382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Chronická perorálna liečba metylénovou modrou na modeli fokálnej mozgovej ischémie/reperfúzie u potkanov. Brain Res. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Metylénová modrá chráni kortikálnu hematoencefalickú bariéru pred poruchami vyvolanými ischémiou/reperfúziou. Kritická starostlivosť Med. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L a i. Metylénová modrá po liečbe zlepšuje zotavenie z hypoxie a ischémie na modeli novorodencov potkanov. Neurochem Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, et al. Metylénovou modrou indukovaný ochranný mechanizmus neurónov pred hypoxicko-reoxygenačným stresom. Neuroveda. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064