Metilen modro - Izobraževalno gradivo

Metilen modro (MB) je kemična spojina (3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazin-5-ijev klorid) s širokim spektrom uporabe v medicini [1]. Prvi ga je izdelal Heinrich Caro kot barvilo za tekstil, vendar so znanstveniki kmalu ugotovili, da je lahko uporaben tudi v medicini.

Zgodnje študije so pokazale, da se MB lahko uporablja kot medicinsko barvilo za osvetlitev celic pod mikroskopom, pozneje pa so znanstveniki, kot sta bila Ehrlich in Guttman, odkrili, da je učinkovit pri zdravljenju malarije. Zaradi tega odkritja je MB postal pomembno zdravilo v številnih vojaških kampanjah, čeprav je imel nenavaden stranski učinek, saj je obarval urin modro. Čeprav ta stranski učinek ni bil priljubljen med vojaki, je imel presenetljivo uporabo v psihiatriji. Zdravniki so MB dodajali zdravilom, da bi preverili, ali bolniki jemljejo predpisane recepte, saj je modra barva urina potrjevala njihovo upoštevanje [2, 3].

Sčasoma so znanstveniki odkrili, da ima MB sam po sebi pomirjevalni učinek, kar je privedlo do njegove uporabe pri psihiatričnem zdravljenju in prispevalo k razvoju prvih antipsihotičnih zdravil.

Uprava za hrano in zdravila trenutno odobrava MB za zdravljenje methemoglobinemije, krvne motnje, pri kateri je moteno dovajanje kisika, uporablja pa se tudi za zdravljenje z ifosfamidom povzročene encefalopatije, ki je stranski učinek nekaterih protirakavih terapij.

MB se uporablja tudi za zdravljenje okužb sečil pri starejših bolnikih, malarije pri otrocih in vazoplegičnega šoka, kadar zdravljenje z adrenalinom ni uspešno. Poleg terapevtske uporabe se MB pogosto uporablja kot sledilno barvilo v kirurgiji za lažjo vizualizacijo tkiv [1-3].

V zadnjih letih so metilen modro intenzivno preučevali zaradi njegovega potenciala pri nevrološkem zdravljenju, saj se je pokazalo, da koristi pri zdravljenju psihoze ter izboljšanju spomina in kognitivnih funkcij pri boleznih, kot je Alzheimerjeva bolezen.

Metilen modro za zdravje možganov (študije na ljudeh in živalih)

Nedavne študije so pokazale, da lahko metilen modro (MB) pomaga pri boleznih, povezanih z možgani, saj ščiti nevrone, povečuje antioksidativno aktivnost in izboljšuje delovanje mitohondrijev. MB, ki se je prvotno uporabljal v drugih medicinskih terapijah, izboljšuje spomin, ščiti možganske celice in zmanjšuje vnetja pri boleznih, kot so Alzheimerjeva bolezen, poškodbe možganov in možganska kap. Podpira možgansko energijo in se bori proti oksidativnemu stresu, zato je koristna izbira za zdravje in zaščito možganov.

MB učinkovito doseže možgane, zlasti po intravenski (IV) uporabi, ki zagotavlja višje koncentracije kot peroralni odmerki. MB se kopiči v različnih tkivih, vključno z možgani, kjer so lahko njegove vrednosti v eni uri po injiciranju do desetkrat višje kot v krvi. V telesu se hitro razširi v pljuča, jetra, ledvice in srce. Znanstveniki so razvili tudi spremenjeno obliko MB, ki še bolje prodira v možgane in jo trenutno preizkušajo v kliničnih preskušanjih.

Študije na ljudeh in živalih so pokazale, da metilen modro na različne načine podpira zdravje možganov. Med njimi so povečanje delovanja mitohondrijev, izboljšanje presnove kisika in zaščita pred s starostjo povezanim upadom kognitivnih sposobnosti. Rodriguez in drugi (2016) so v klinični raziskavi izvedli randomizirano, dvojno slepo klinično raziskavo za oceno učinkov MB na pozornost in spomin pri zdravih posameznikih. Po majhnih odmerkih MB je funkcionalna magnetna resonanca razkrila povečano aktivnost v možganskih območjih, povezanih s procesiranjem pozornosti in spomina, kot sta insularna skorja in prefrontalna skorja. Zanimivo je, da so udeleženci pokazali tudi 7% izboljšanje natančnosti priklica spomina [4]. Ti rezultati potrjujejo potencial MB za izboljšanje možganskih funkcij in spomina pri zdravi populaciji.

Poleg tega so Rodriguez in drugi (2017) v drugi študiji ugotovili, da je MB zmanjšal pretok krvi v nekaterih možganskih območjih, povezanih z nalogami. Še pomembneje pa je, da je MB med počitkom okrepil povezave v regijah, povezanih z zaznavanjem in spominom [5]. To nakazuje, da lahko MB modulira možganska omrežja in tako potencialno izboljša kognitivne funkcije. Poleg tega Telch in drugi (2014) so izvedli raziskavo klinično preskušanje na ljudeh, da bi raziskali učinke MB na izumrtje strahu in spomin. Odrasli s klavstrofobijo so naključno prejeli 260 mg MB ali placebo takoj po terapiji z izpostavljanjem [6]. Mesec dni pozneje so udeleženci, ki so imeli na začetku nizko stopnjo strahu, pokazali bistveno manj strahu, če so prejemali MB v primerjavi s placebom. MB je izboljšal tudi naključni kontekstualni spomin, kar kaže na boljše ohranjanje spomina. Vendar so imeli udeleženci z višjo stopnjo strahu po usposabljanju manj koristi ali celo poslabšanje, kar kaže na to, da je MB morda najučinkovitejši, če ga dajemo po uspešni izpostavitveni terapiji.

Poleg tega so Alda in drugi (2017) izvedli šestmesečno dvojno slepo navzkrižno študijo, da bi raziskali metilen modro (MB) kot dodatno zdravljenje preostalih simptomov pri bipolarni motnji [7]. Sedemintrideset udeležencev, ki so se zdravili z lamotriginom, je prejemalo bodisi majhen odmerek (15 mg) bodisi aktivni odmerek (195 mg) MB. Študija je pokazala, da je aktivni odmerek (195 mg) MB pomembno zmanjšal depresivne simptome na Montgomery-Åsbergovi in Hamiltonovi lestvici (P = 0,02 in P = 0,05). Pomembno so se izboljšali tudi simptomi tesnobe (P = 0,02), medtem ko so simptomi manije ves čas ostali stabilni. Čeprav MB ni pomembno vplival na kognitivne simptome, je bil dobro prenašan z blagimi stranskimi učinki. Te ugotovitve kažejo na potencial MB pri lajšanju depresije in anksioznosti pri bipolarni motnji, če se uporablja poleg standardnega zdravljenja.

Domínguez-Rojas in drugi (2022) so poročali o uporabi MB kot življenjsko pomembni terapiji pri pediatričnem bolniku z refraktarnim septičnim šokom zaradi meningitisa z listerijami [8]. MB je hitro izboljšal hemodinamiko, omogočil učinkovito ukinitev vazopresorjev in normalizacijo ravni laktata. Čeprav je imel bolnik nevrološke posledice, povezane z meningitisom, o neželenih učinkih MB niso poročali. Ta primer kaže na možnost uporabe MB pri zdravljenju hude vazoplegije, kadar druge terapije ne pomagajo, čeprav so potrebne nadaljnje raziskave.

V drugi študiji primera so Gharaibeh in drugi (2019) preučevali režim za preprečevanje z ifosfamidom povzročene encefalopatije (IIE) pri bolniku z rakom [9]. Režim je kombiniral metilen modro (50 mg vsakih 6 ur), tiamin in hidracijo pred kemoterapijo. MB je učinkovito zmanjšal nevrološke zaplete in bolniku omogočil dokončanje kemoterapije brez večje encefalopatije. Ta primer dokazuje potencialno vlogo MB pri preprečevanju IIE in omogočanju nadaljnjega zdravljenja raka.

V študiji Gureeva in drugih iz leta 2016 so raziskovalci ugotovili, da je 60-dnevno zdravljenje miši z metilen modrim zmanjšalo s starostjo povezan upad telesne dejavnosti, raziskovanja in anksioznega vedenja [10]. Zdravljenje je povečalo tudi število reaktivnih kisikovih vrst (ROS) v možganskih mitohondrijih, kar je aktiviralo signalno pot Nrf2/ARE. Ta aktivacija je izboljšala biogenezo in delovanje mitohondrijev ter obnovila pomembne mitohondrijske gene, kot so NRF1, MTCOX1, TFAM in SOD2, kar je povečalo splošno odpornost mitohondrijev. Ti rezultati poudarjajo potencial metilen modrega kot zaščitnega sredstva proti s starostjo povezanemu propadanju možganov. V drugi študiji na živalih Riha in drugi (2005) so ocenili učinke različnih odmerkov MB na spomin in porabo kisika v možganih pri podganah [11]. Optimalen je bil odmerek 4 mg/kg, ki je izboljšal prepoznavanje predmetov in habituacijo brez vedenjskih stranskih učinkov, medtem ko so višji odmerki povzročili nespecifične učinke. MB je v odvisnosti od odmerka povečal tudi porabo kisika v možganih, kar je povezano s povečanim ohranjanjem spomina. Rezultati potrjujejo, da MB izboljšuje spomin z vplivom na presnovo kisika v možganih.

Poleg tega so Callaway in drugi (2004) preučevali učinke metilen modrega na mitohondrijsko aktivnost in spomin pri podganah [12]. Majhen odmerek 1 mg/kg je 24 ur po injiciranju znatno povečal aktivnost citokroma c oksidaze in izboljšal ohranjanje prostorskega spomina. Podgane, ki so bile zdravljene z MB, so pokazale 66% pravilnih odzivov v labirintu v primerjavi s 31% v kontrolni skupini. Te ugotovitve kažejo na sposobnost MB, da izboljša kognitivne funkcije s povečanjem učinkovitosti mitohondrijev.

Poleg tega so Lin in drugi (2012) preučevali učinke MB na mitohondrijsko delovanje in presnovo možganov in vitro ter na živalskih modelih [13]. Rezultati so pokazali, da MB poveča mitohondrijsko porabo kisika, porabo glukoze in možganski pretok krvi (CBF), zlasti v hipokampusu in motorični skorji. V pogojih z nizko vsebnostjo kisika je bilo ugotovljeno, da MB poveča ekstrakcijo kisika (OEF) za 49% in zmanjša oksidativne poškodbe, povezane z ishemično možgansko kapjo. Te ugotovitve potrjujejo MB kot možganski presnovni ojačevalec z možnostjo uporabe pri nevrodegenerativnih boleznih in okrevanju po možganski kapi. V drugi študiji, Tucker in drugi (2018) so pregledali vlogo metilen modrega pri podpori mitohondrijske funkcije in nevroprotekcije. MB deluje kot "redoks cikler" v mitohondrijih in pomaga celicam, da učinkoviteje proizvajajo energijo, tudi če so nekatere mitohondrijske poti oslabljene. Zmanjšuje oksidativni stres in krepi antioksidativno obrambo [14]. Klinično se MB uporablja za zdravljenje methemoglobinemije z obnovitvijo normalne funkcije hemoglobina, kar se kaže v primerih, kot je družina "Blue Fugates".

V drugi študiji so Wrubel in drugi (2007) dokazali, da lahko MB izboljša učenje in spomin s svojimi presnovnimi koristmi [15]. Pri odmerku 1 mg/kg so se podgane, zdravljene z MB, v treh dneh naučile razlikovati med luknjami z vabo in brez nje, v nasprotju s kontrolami, zdravljenimi s fiziološko raztopino. Študija je kognitivne učinke MB povezala tudi s povečano aktivnostjo citokrom c oksidaze, ključnega mitohondrijskega encima, ki je bila pri podganah, zdravljenih z MB, višja za 70%. Ti rezultati kažejo, da MB izboljša ohranjanje spomina s povečanjem energijske presnove v možganih, zaradi česar je obetaven ukrep pri učnih izzivih.

Poleg tega so Haouzi in drugi (2020) ocenili MB kot zdravilo za zastrupitev z vodikovim sulfidom (H2S), ki povzroča hude poškodbe možganov in srca [16]. Redoks lastnosti MB pomagajo obnoviti proizvodnjo energije v mitohondrijih in tako preprečijo učinke H2S, ki blokira normalne celične procese. V študijah na živalih je MB zmanjšal nevrološke poškodbe, izboljšal motorične sposobnosti in zmanjšal smrtnost. Sposobnost MB, da obnovi uporabo kisika in zmanjša reaktivne kisikove vrste (ROS), ga uvršča med potencialne univerzalne protistrupe za mitohondrijske toksine, kot sta H2S in cianid. Poleg tega so Zhang in drugi (2006) raziskovali nevroprotektivne učinke MB na modelu nevropatije vidnega živca, povzročene z rotenonom, ki simulira mitohondrijsko disfunkcijo, opaženo pri boleznih, kot je Leberjeva nevropatija vidnega živca [17]. Rotenon je povzročil znatno izgubo mrežničnih celic, vendar je sočasno zdravljenje z MB v različnih odmerkih preprečilo to degeneracijo v odvisnosti od odmerka. Ugotovljeno je bilo, da MB obrne oksidativni stres in ponovno vzpostavi porabo kisika, ki jo je prekinil rotenon. Ti rezultati kažejo na potencial MB kot terapevtskega sredstva pri nevropatiji optičnega živca in drugih nevrodegenerativnih stanjih, povezanih z mitohondrijsko disfunkcijo.

Singh in drugi (2023) so v študiji preučevali učinke metilen modrega (MB) na presnovo možganov pri ljudeh in podganah, pri čemer so s slikanjem merili pretok krvi in presnovne spremembe [18]. MB so intravensko dajali v odmerkih 0,5 in 1 mg/kg pri ljudeh ter 2 in 4 mg/kg pri podganah. Presenetljivo je MB zmanjšal globalni možganski krvni pretok in presnovo kisika pri ljudeh ter presnovo glukoze pri podganah, pri čemer so bili učinki odvisni od odmerka. Te ugotovitve opozarjajo na morebitni hormetični učinek, pri katerem lahko MB v večjih odmerkih zavira in ne spodbuja presnovo. Študija nakazuje, da so lahko presnovni učinki MB izrazitejši pri motnjah možganske presnove kot pri zdravih osebah.

Poleg tega so Rojas in drugi (2009) raziskali učinek MB na poškodbe pri podganah, ki jih je povzročil nevrotoksin [19]. Ob sočasni uporabi z rotenonom (Rot), nevrotoksinom, ki povzroča "presnovne kapi" v striatumu, je MB znatno zmanjšal velikost poškodb in oksidativni stres. MB je ohranil tudi aktivnost citokrom oksidase v možganskih območjih, povezanih z motoriko, in ohranil povezanost v bazalnih ganglijih-talamokortikalnih vezjih. Vedenjsko je MB izboljšal motorično asimetrijo, ki jo je povzročil Rot. Ti rezultati potrjujejo nevroprotektivno vlogo MB z zmanjševanjem oksidativnega stresa, ohranjanjem energijskega metabolizma in zaščito nevronskih omrežij.

Poleg tega sta Gonzalez-Lima in Bruchey (2004) ugotovila, da ima MB pomembno vlogo pri izboljšanju spomina na izumrtje strahu pri podganah [20]. MB (4 mg/kg, intraperitonealno) so dajali vsak dan pet dni po treningu izumiranja, kar je povzročilo bistveno manjše odzive zmrzovanja na pogojne zvoke v primerjavi s kontrolno skupino. MB je povečal tudi presnovno aktivnost možganov v ključnih prefrontalnih območjih, kot je infralimbična skorja, kar je povezano z boljšim ohranjanjem spomina. To kaže, da MB izboljša spomin na izumrtje s povečanjem energijske presnove v možganih in aktivnosti citokrom oksidase.

Poleg tega so Bhurtel in drugi (2018) raziskali učinke MB na modelih Parkinsonove bolezni z uporabo nevrotoksinov MPTP in MPP+ [21]. Predobdelava z MB je znatno zmanjšala izgubo dopaminergičnih nevronov, aktivacijo glije in pomanjkanje dopamina. Povečalo je tudi raven nevrotrofičnega faktorja, ki izvira iz možganov (BDNF), in aktiviralo signalno pot Erk, ki sta pomembna za preživetje nevronov in proizvodnjo dopamina. Blokiranje teh poti je obrnilo zaščitne učinke MB, kar je poudarilo njihov pomen pri nevroprotekciji, ki jo posreduje MB.

Poleg tega so Abdel-Salam in drugi (2014) ocenili nevroprotektivni učinek metilen modrega (MB) proti poškodbam, ki jih povzroča rotenon, pri podganah [22], ki so model Parkinsonove bolezni. Rotenon (1,5 mg/kg, trikrat tedensko) je povzročil znaten oksidativni stres, vnetje, apoptozo in izgubo dopaminergičnih nevronov. Sočasno dajanje MB (5, 10 ali 20 mg/kg dnevno) je zmanjšalo markerje oksidativnega stresa, kot sta malondialdehid (MDA) in dušikov oksid (NO), obnovilo raven antioksidantov, kot je glutation, in povečalo zaščitne encime (AChE in PON1). MB je zmanjšal tudi markerje vnetja (TNF-α) in apoptoze (kaspaza-3), hkrati pa ohranil dopaminergične nevrone. Te ugotovitve kažejo, da MB ščiti pred oksidativno škodo, vnetjem in izgubo nevronov v modelih Parkinsonove bolezni.

V drugi študiji Abdel-Salam et al. (2016) so podgane, izpostavljene malationu, pesticidu, ki povzroča velik oksidativni stres in poškodbe možganov, zdravili z MB (5 ali 10 mg/kg) [23]. Malation je povečal lipidno peroksidacijo (MDA za 32,8%), raven dušikovega oksida (za 51,4%) in degeneracijo nevronov. Ugotovljeno je bilo, da sočasno dajanje MB znatno zmanjša oksidativni stres, obnovi raven antioksidantov (GSH se je povečal do 67,7%) in izboljša aktivnost encimov (PON1 za 30,9%). Histopatologija je pokazala, da je MB zmanjšal poškodbe nevronov in aktivacijo glialnih celic. Ti rezultati kažejo na potencial MB za preprečevanje nevrotoksičnosti, ki jo povzroča izpostavljenost pesticidom.

Leta 2016. Abdel-Salam et al. so preučevali tudi učinke MB na oksidativni stres in poškodbe možganov, ki jih je povzročil toluen, nevrotoksično topilo [24]. Izpostavljenost toluenu je povečala markerje oksidativne poškodbe, zmanjšala raven glutationa (GSH) in povzročila vnetje (povišan NF-κB). Zdravljenje z MB je zmanjšalo markerje oksidativnega stresa (MDA, nitriti), zmanjšalo vnetje in obnovilo raven nevrotrofičnega dejavnika (BDNF). Zaviralo je tudi apoptotične poti z zmanjšanjem aktivnosti kaspaze-3 in izboljšalo delovanje glialnih celic (normalizirane ravni GFAP). Ti rezultati kažejo, da MB ščiti pred nevrotoksičnostjo, ki jo povzročajo kemikalije, tako da zmanjšuje oksidativni stres, vnetje in celično smrt.

V drugi študiji na živalih so Wu in drugi (2024) pokazali, da metilen modro (MB) učinkovito blaži kognitivne in nevronske okvare, ki jih je pri podganah povzročila večkratna izpostavljenost novorojenčkov izofluranu (ISO) [25]. Z odmerkom 1 mg/kg intraperitonealno trikrat pred vsako izpostavljenostjo ISO je MB izboljšal učenje in spomin pri vedenjskih testih, kot je Barnesov labirint. Zmanjšal je tudi poškodbe nevronov, apoptozo, fragmentacijo mitohondrijev in nevrovnetje, hkrati pa ohranil celovitost krvno-možganske pregrade. Te ugotovitve podpirajo MB kot obetaven ukrep za zaščito razvijajočih se možganov pred poškodbami, ki jih povzroči anestezija. Poleg tega so Goma in drugi (2021) raziskovali zaščitno vlogo MB pred nevrotoksičnostjo, ki jo pri podganah povzročajo nanodelci bakrovega oksida (CuO-NP) [26]. MB (1 mg/kg) je ohranil nevro-vedenjske funkcije, zmanjšal oksidativne poškodbe ter preprečil mitohondrijsko disfunkcijo in nevronsko apoptozo. Bistveno je preprečil toksične učinke CuO-NP, vključno s povišanimi markerji oksidativnega stresa in poškodbami možganov. Ti rezultati kažejo na antioksidativni in mitohondrijski zaščitni potencial MB pred nevrotoksini iz okolja.

Metilen modro za motnje razpoloženja

Raziskave kažejo, da lahko metilen modro (MB) pomaga pri zdravljenju motenj razpoloženja, kot sta depresija in anksioznost. Narsapur in Naylor (1983) sta med prvimi preučevala MB pri bolnikih z manično-depresivno psihozo, ki se niso odzivali na standardno zdravljenje [27]. Ugotovila sta, da se je stanje 14 od 22 bolnikov izboljšalo po peroralnem jemanju MB (100 mg dvakrat ali trikrat na dan), pri dveh bolnikih pa je intravenski MB kratkoročno koristil. Kasneje so Naylor in drugi (1986) izvedli dveletno študijo, v kateri so primerjali majhen odmerek MB (15 mg/dan) z večjim odmerkom (300 mg/dan) [27]. Višji odmerek je pomembno zmanjšal depresivne simptome, vendar je tudi nizek odmerek zmanjšal število sprejemov v bolnišnico, kar kaže na korist tudi pri nižjih odmerkih.

Druga študija, ki so jo izvedli Naylor in drugi (1987), je potrdila, da je MB v odmerku 15 mg/dan pomagal ublažiti hudo depresijo pri 35 bolnikih [27]. Študije na živalih dodatno potrjujejo antidepresivne in protistresne učinke MB. Eroglu in Caglayan (1997) sta ugotovila, da je MB izboljšal simptome pri podganah v odmerkih 7,5-30 mg/kg, vendar so bili višji odmerki (60 mg/kg) manj učinkoviti in so pokazali krivuljo odziva v obliki črke U [27].

Podobno so Kurt in drugi (2004) ugotovili, da je MB pri podganah odpravil anksioznost, ki jo je povzročil sildenafil. Guimarães in drugi (1994) ter de-Oliveira in Guimarães (1999) so pokazali, da vbrizgavanje MB v določena možganska področja zmanjša anksioznost v odvisnosti od odmerka [27]. Obetavne so tudi raziskave analogov MB. Harvey in drugi (2010) so pokazali, da ima metilen zeleno, podobna spojina, pri živalih podobne antidepresivne učinke kot MB [27]. Delport s sodelavci (2014) so ugotovili, da azurin B (metabolit MB) in etiltionin klorid (ETC) zmanjšata depresiji podobno vedenje pri podganah brez pomembne inhibicije MAO-A, kar kaže na manj neželenih učinkov [27]. Te študije so tudi pokazale, da se zdi, da MB deluje z več mehanizmi, vključno z zaviranjem MAO-A, izboljšanjem mitohondrijev in modulacijo poti NO.

Metilen modro podpira delovanje mitohondrijev pri možganskih/nevroloških motnjah

Mitohondrijska disfunkcija je ključni dejavnik pri številnih možganskih boleznih, saj povzroča vnetja, oksidativni stres in pomanjkanje celične energije [28]. Metilen modro (MB), zdravilo, ki ga je odobrila FDA in se tradicionalno uporablja za stanja, kot sta methemoglobinemija in zastrupitev s cianidom, je nedavno pokazalo potencial pri reševanju teh mitohondrijskih težav pri nevroloških stanjih.

MB deluje kot pomočnik za mitohondrije, ki proizvajajo energijo v celicah. Njegovo delovanje je prenašanje elektronov v mitohondrijski elektronski transportni verigi, zlasti v primeru blokade kompleksa I in kompleksa III [28]. To delovanje pomaga obnoviti normalen pretok elektronov, kar mitohondrijem omogoča učinkovitejše proizvajanje energije. Na ta način MB zmanjša nastajanje škodljivih molekul, imenovanih reaktivne kisikove vrste (ROS), ki so pogosto odgovorne za poškodbe celic in vnetja.

Pri boleznih, kot so Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, možganska kap in travmatska poškodba možganov (TBI), sta mitohondrijska disfunkcija in pomanjkanje energije pogosta.

Tukaj je opisano, kako lahko MB pomaga v takšnih razmerah:

• Alzheimerjeva bolezen (AD): Dokazano je, da MB zmanjšuje raven beta-amiloidnih beljakovin, ki so povezane z Alzheimerjevo boleznijo [28]. To preprečuje motnje teh beljakovin v delovanju mitohondrijskih encimov in pomaga ohranjati mitohondrijsko funkcijo. MB zavira tudi zlepljanje proteinov tau, ki so še ena značilnost Alzheimerjeve bolezni, in v študijah na živalih ter kliničnih preskušanjih na ljudeh je bilo ugotovljeno, da izboljšuje spomin in kognitivne funkcije.
• Travmatična poškodba možganov (TBI): Po TBI lahko MB zmanjša otekanje možganov, zaščiti krvno-možgansko pregrado in zmanjša smrt celic v možganih [28]. Študije so pokazale, da lahko majhni odmerki MB, ki jih damo kmalu po poškodbi, znatno izboljšajo preživetje nevronov in spodbujajo regeneracijo z izboljšanjem delovanja mitohondrijev in proizvodnje energije.
• Udar: Pri modelih ishemične kapi MB izboljša aktivnost ključnih mitohondrijskih kompleksov, poveča privzem glukoze in poveča porabo kisika [28]. Ti učinki pomagajo vzpostaviti energijsko ravnovesje v možganskih celicah in zmanjšati območje poškodb po možganski kapi.
• Parkinsonova bolezen: MB je pokazal zaščitni učinek na nevrone, ki proizvajajo dopamin in jih je prizadela Parkinsonova bolezen [28]. Z zmanjšanjem oksidativnega stresa in spodbujanjem zdravja mitohondrijev MB pomaga ohranjati delovanje nevronov v modelih, kjer so prisotni mitohondrijski toksini.

Zaradi možnosti povečanja učinkovitosti mitohondrijev, zmanjšanja oksidativnega stresa in izboljšanja proizvodnje celične energije je MB obetavna možnost za zdravljenje različnih možganskih motenj, povezanih z mitohondrijskimi težavami. Njegova sposobnost prehajanja krvno-možganske pregrade in ciljanje na nevronske mitohondrije povečuje njegov terapevtski potencial.

Metilen modro pri Alzheimerjevi bolezni (študije na ljudeh in živalih)

Metilen modro se aktivno bori proti agregaciji tau, ščiti mitohondrije in izboljšuje kognitivne funkcije, zato je potencialni kandidat za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni.

Predklinične in klinične študije kažejo, da lahko upočasni napredovanje bolezni, zlasti v kombinaciji z naprednimi metodami dostave ali optimiziranim odmerjanjem. V študiji Liuja in drugih (2024) so razvili optimiziran pristop z metilen modrim (MB) v kombinaciji s črnim fosforjem (BP) za boj proti Alzheimerjevi bolezni (AD) [29]. MB, zaviralec agregacije tau, je bil dostavljen intranazalno z uporabo hidrogelne formulacije na osnovi BP. Ta metoda je zaobšla krvno-možgansko pregrado (BBB), kar je zagotovilo trajno sproščanje in neposredno dostavo v možgane. Na mišjih modelih je ta strategija zavirala agregacijo tau, obnovila delovanje mitohondrijev, zmanjšala vnetje živčnega sistema in izboljšala kognicijo. Te ugotovitve kažejo na potencial MB v boju proti Alzheimerjevi bolezni, zlasti v kombinaciji z naprednimi sistemi za dostavo zdravil.

Poleg tega so Zakaria in drugi (2016) ocenili sposobnost MB za zaščito mitohondrijev pred toksičnostjo beta-amiloida (Aβ), ki je ključni dejavnik pri napredovanju Alzheimerjeve bolezni [30]. Natančneje, MB je zmanjšal raven Aβ in njegovo vezavo na amiloidno alkoholno dehidrogenazo (ABAD) ter tako ohranil delovanje mitohondrijev. Poleg tega je MB izboljšal preživetje celic, zmanjšal oksidativni stres in obnovil raven estradiola, hormona, ki je bistven za zdravje možganov. Ti učinki poudarjajo vlogo MB pri zaščiti nevronov in upočasnitvi napredovanja Alzheimerjeve bolezni.

Wilcock in drugi (2018) so v kliničnem preskušanju v študiji faze III preučevali leuko-metiltionin (LMTM), obliko MB, kot samostojno terapijo za blago obliko Alzheimerjeve bolezni [31]. Pri bolnikih, ki so prejemali LMTM (100 mg ali 4 mg dvakrat na dan), so ugotovili znatno izboljšanje kognitivnih in funkcionalnih rezultatov, zmanjšanje možganske atrofije in povečan vnos glukoze. Zanimivo je, da so bili nizki odmerki (4 mg) enako učinkoviti kot višji odmerki, zaradi česar je LMTM obetavna in varnejša terapevtska možnost za AD.

Poleg tega so Wischik in drugi (2015) izvedli študijo na 321 bolnikih z blago do zmerno obliko Alzheimerjeve bolezni, da bi ocenili optimalni odmerek metiltionina (MT, aktivne sestavine v MB) [32]. Opredelili so optimalni dnevni odmerek 138 mg MB, saj je ta odmerek bistveno izboljšal kognitivno zmogljivost in možganski krvni pretok ter ohranil koristi 50 tednov. V nasprotju s tem so bili višji odmerki (228 mg/dan) zaradi težav z absorpcijo manj učinkoviti, kar poudarja pomen optimizacije odmerka pri terapijah na osnovi MB. V predkliničnih modelih je bilo dokazano, da MT zavira agregacijo beljakovine tau in zmanjšuje patologijo tau. Z delovanjem na to značilnost Alzheimerjeve bolezni MT ne upočasnjuje le upada kognitivnih sposobnosti, temveč tudi ščiti pred nevrodegeneracijo. Klinične študije potrjujejo njegovo vlogo zaviralca agregacije tau, kar poudarja njegov potencial za spreminjanje napredovanja Alzheimerjeve bolezni.

Poleg tega MB prehaja med svojo reducirano obliko, levkometiltioninom (LMT), in oksidirano obliko, ki se stabilizira kot metiltionein klorid (MTC). V kliničnih preskušanjih, zlasti v študiji faze 2, je bilo ugotovljeno, da je MTC učinkovit pri odmerku 138 mg/dan. Izboljšal je kognitivne funkcije in rezultate slikanja možganov pri bolnikih z blago do zmerno obliko Alzheimerjeve bolezni. Vendar pa večji odmerek 228 mg/dan ni pokazal enake učinkovitosti, kar so pripisali težavam z raztapljanjem in absorpcijo zdravila. Da bi izboljšali dostavo zdravila, so raziskovalci razvili novo formulacijo LMTX, ki zagotavlja stabilno dostavo LMT in je v predkliničnih in kliničnih študijah pokazala doslednejše rezultate. Na to so opozorili v študiji Baddeleyja in drugih (2015), ki so opozorili na pomembno vlogo pravočasnega sproščanja MT v želodcu za njegovo učinkovitost [33].

Nadaljnje raziskave so potrdile potencial MB za zdravljenje ne le psihiatričnih stanj, temveč tudi širših nevrodegenerativnih bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen. MB lahko izboljša zdravje možganov s krepitvijo krvno-možganske pregrade, zmanjšanjem vnetij in podporo mitohondrijskemu delovanju. Klinične raziskave, kot je tista, ki jo navaja Alda (2019), so pokazale mešane rezultate; vendar so določeni odmerki, kot je 138 mg, ki so se izkazali za koristne v eni študiji, še 50 tednov pozneje pokazali pozitivne učinke na kognitivne funkcije [34].

Poleg tega sta Atamna in Kumar (2010) v pregledu ocenila možne mehanizme delovanja MB pri Alzheimerjevi bolezni [35]. Na primer sposobnost izboljšanja zdravja mitohondrijev in zaščite pred toksičnostjo amiloida-β, kar sta osrednji vprašanji pri Alzheimerjevi bolezni. MB pospešuje delovanje mitohondrijev in zmanjšuje oksidativni stres. Poleg tega lahko kombinacija MB z osmoliti, kot je karnozin, zagotovi dvojni pristop v boju proti AD, saj stabilizira beljakovine in preprečuje škodljivo agregacijo amiloida-β.

Medina in drugi (2011) so opravili še eno pomembno raziskavo na miših 3xTg-AD [36]. Ugotovili so, da MB ni le zmanjšal ravni amiloida-β, ampak je tudi izboljšal spomin in sposobnost učenja. To so pripisali sposobnosti MB, da spodbuja aktivnost proteazoma, kar pomaga odstranjevati škodljive beljakovine in ponuja potencialno terapevtsko pot za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni.

Tudi Auchter in drugi (2014) so ocenili potencial MB pri izboljšanju kognitivnih funkcij, ki so oslabljene zaradi zmanjšanega pretoka krvi v možganih, kar je dejavnik tveganja za Alzheimerjevo bolezen [37]. V njihovi študiji so podganam, ki so jim za simulacijo zmanjšanega možganskega pretoka krvi naredili okluzijo karotidne arterije, dajali majhen dnevni odmerek 4 mg/kg MB. Zdravljenje je bistveno izboljšalo spomin in učenje pri teh podganah. Ti rezultati kažejo, da lahko MB izboljša izkoristek energije v možganih in podpira kognitivne funkcije v zahtevnih razmerah. Poleg tega so Paban in drugi (2014) izvedli študijo na transgenem mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni [38]. Ugotavljali so, ali lahko MB prepreči ali zdravi kognitivne motnje z vplivanjem na odlaganje beta-amiloida. Njihovi rezultati so pokazali, da je MB, ne glede na to, ali je bil podan v pitni vodi ali z injekcijo, znatno izboljšal kognitivne funkcije in zmanjšal amiloidne depozite v možganih. Te ugotovitve kažejo na dvojno uporabnost MB v preventivnem in terapevtskem kontekstu Alzheimerjeve bolezni.

Poleg tega so Stelmashook in drugi (2023) ocenili učinek MB v eksperimentalnem modelu sporadične Alzheimerjeve bolezni, povzročene z dajanjem streptozotocina [39]. Njihovi rezultati so pokazali, da je zdravljenje z MB ublažilo motnje spomina, zmanjšalo vnetje živčnega sistema in ublažilo markerje avtofagije pri podganah. Ti rezultati potrjujejo nevroprotektivne in protivnetne lastnosti MB proti Alzheimerjevi bolezni. V drugi študiji na živalih so Zhou in drugi (2019) preučevali učinke MB na kognitivni upad, povezan s kaspazo-6, pri mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni [40]. Njihova študija je pokazala, da je MB učinkovito zaviral aktivnost kaspaze-6 v nevronih ter znatno izboljšal spomin in sinaptično funkcijo. Rezultati kažejo na potencial MB za odpravo kognitivnih primanjkljajev, povezanih z Alzheimerjevo boleznijo.

Metilen modro (MB) pri zdravljenju travmatske poškodbe možganov (TBI)

Metilen modro ima velik potencial kot nevroprotektivno sredstvo pri travmatskih poškodbah možganov. Zmanjšuje vnetje, izboljšuje delovanje mitohondrijev, ščiti krvno-možgansko pregrado in izboljšuje regeneracijo. Travmatska poškodba možganov (TBI) pogosto povzroči motnje v delovanju možganov, poveča vnetne markerje in poškoduje krvno-možgansko pregrado (BBB). Študija, v kateri so preučevali učinek MB, ki so ga dajali intravensko (1 mg/kg) 30 minut po TBI, je pokazala, da je znatno izboljšal limbično funkcijo, zmanjšal vnetje (kot je razvidno iz nižjih ravni proteina S100) in obnovil celovitost BBB [41].

Poleg tega so laboratorijski poskusi potrdili sposobnost MB za zaščito nevronov pred vnetnimi toksini, kot so lipopolisaharidi. Te ugotovitve kažejo, da MB zmanjšuje vnetje in ščiti BBB, zaradi česar je obetaven za zdravljenje TBI. Poleg tega je na mišjem modelu MB, ki so ga dajali 15-30 minut po poškodbi, zmanjšal otekanje možganov in vnetne označevalce, vključno z interlevkinom-1β (IL-1β) in tumorskim nekroznim faktorjem-α (TNF-α), hkrati pa povečal protivnetne označevalce, kot je IL-10 [42]. Z vedenjskega vidika je MB izboljšal okrevanje in zmanjšal depresivne simptome v enem tednu po poškodbi. Čeprav MB ni preprečil izgube telesne teže ali motorične funkcije, njegovi protivnetni in razpoloženje stabilizirajoči učinki kažejo terapevtski potencial pri zdravljenju TBI.

V drugi študiji, v kateri so uporabili model blage TBI na podganah, so podgane, zdravljene z MB, na posnetkih MRI pokazale manjše poškodbe v primerjavi s kontrolno skupino [43]. Vedenjski testi so pokazali boljšo obnovo motoričnih funkcij, pri čemer se je v dveh tednih izboljšala funkcija prednjih okončin in koordinacija. Poleg tega so histološki rezultati potrdili manj degenerativnih nevronov pri živalih, ki so bile zdravljene z MB. Ti rezultati poudarjajo učinkovitost MB pri zmanjševanju možganskih poškodb in izboljšanju okrevanja po blagi TBI. Študija Shena in drugih je pokazala, da MB obnovi mitohondrijski membranski potencial, poveča proizvodnjo ATP in zmanjša apoptozo nevronov [44]. MB je okrepil BBB ter izboljšal kognitivno in motorično okrevanje po TBI. Te ugotovitve podpirajo MB kot potencialno zdravilo za mitohondrijsko disfunkcijo in celično smrt zaradi poškodbe možganov.

Poleg tega so Zhao in drugi v študiji na živalih potrdili, da MB zmanjšuje otekanje možganov in spodbuja avtofagijo, proces, ki odstranjuje poškodovane celice [45]. Zmanjšal je tudi aktivacijo mikroglije, ki lahko poslabša vnetje. Nevrološki primanjkljaji in obseg poškodb so se pri živalih, zdravljenih z MB, znatno zmanjšali tako v akutni kot kronični fazi poškodbe, kar kaže na njegov dolgoročni zaščitni učinek. Poleg tega lahko TBI povzroči dolgoročno poškodbo možganov in nevrodegeneracijo, podobno kot Alzheimerjeva bolezen [46]. Skupni mehanizmi vključujejo oksidativni stres, kronično vnetje in mitohondrijsko disfunkcijo. MB se teh vprašanj loteva zlasti z zmanjševanjem oksidativne škode, nadzorom avtofagije in izboljšanjem mitohondrijske funkcije. Zaradi svojih zaščitnih učinkov je obetavna terapija ne le za TBI, temveč tudi za druge nevrodegenerativne bolezni.

Nevropsihiatrične koristi metilen modrega (MB)

Metilen modro (MB) ima v psihiatriji dolgo zgodovino, saj so ga v zgodnjem 20. stoletju prvič preučevali zaradi motenj razpoloženja, nato pa so ga v 70. letih prejšnjega stoletja ponovno preučili kot alternativo litiju pri bipolarni motnji. Sodobne študije so potrdile njegove antidepresivne in protistresne učinke tako v študijah na živalih kot pri bolnikih z motnjami razpoloženja, zlasti z bipolarno motnjo [23].

Treba je omeniti, da so zgodnja klinična preskušanja pokazala, da lahko že majhni odmerki MB stabilizirajo razpoloženje, ne da bi povzročili manijo, ki je pogost stranski učinek tradicionalnih antidepresivov. V dveletni študiji z uporabo 15 mg dnevnega odmerka so se na primer znatno zmanjšali depresivni simptomi in hospitalizacije zaradi bipolarne motnje [23].

Poleg stabilizacije razpoloženja ima MB potencialne koristi tudi pri drugih psihiatričnih stanjih. Pri shizofreniji lahko MB deluje tako, da zmanjšuje dušikov oksid (NO), ki je povezan s psihotičnimi simptomi [23]. Čeprav so študije na ljudeh omejene, so študije na živalih pokazale, da lahko MB nevtralizira učinke zdravil, ki povzročajo psihozi podobne simptome. MB je bil preizkušen tudi kot kognitivni ojačevalec pri zdravljenju motenj, ki temeljijo na strahu, kot sta klavstrofobija in posttravmatska stresna motnja (PTSM), pri čemer je pokazal trajno zmanjšanje strahu [23].

Nevroprotektivna vloga MB presega okvire psihiatrije. Študija na podganah, izpostavljenih malationu, pesticidu, ki povzroča oksidativni stres in poškodbe možganov, je pokazala, da je MB znatno zmanjšal oksidativno škodo in vnetje možganov [23]. Pri podganah, zdravljenih z MB, so bile nižje ravni lipidne peroksidacije in dušikovega oksida ter boljša aktivnost zaščitnih encimov, kot sta PON1 in AChE. Višji odmerki MB so dodatno zmanjšali nevronske poškodbe v možganskih predelih, povezanih s spominom, kot sta možganska skorja in hipokampus [23]. Te ugotovitve kažejo, da je MB nevroprotektivno in terapevtsko sredstvo pri številnih psihiatričnih in nevroloških stanjih. Z zmanjševanjem oksidativnega stresa, vnetja in simptomov, povezanih s psihozo, MB prinaša koristi za duševno zdravje in kognitivne funkcije.

Kako metilen modro (MB) podpira zdravje možganov?

Metilen modro (MB) ima številne vloge pri ohranjanju zdravja možganov. Deluje na različne poti, ki pomagajo pri zdravljenju možganov in motenj razpoloženja [47-49]. Te vključujejo;

• Energija za možganske celice: MB deluje kot redoks agent, ki prehaja med oksidirano in reducirano obliko, da bi obšel blokade v mitohondrijski verigi za prenos elektronov, zlasti v kompleksu I in kompleksu III. Z obnovitvijo pretoka elektronov MB poveča proizvodnjo ATP, glavnega vira energije za možganske celice. To je še posebej koristno v razmerah z nizko ravnjo kisika (hipoksija), kot so možganska kap ali nevrodegenerativne bolezni, ko možganske celice težko proizvajajo dovolj energije.
• Osredotočanje na možganske celice: MB ima edinstveno sposobnost prehajanja krvno-možganske pregrade in kopičenja v možganskih tkivih. To selektivno usmerjanje zagotavlja, da je njegovo delovanje zgoščeno v živčnem sistemu. Zaradi te lastnosti je MB učinkovit pri zdravljenju stanj, ki so posebej povezana z motnjami v delovanju možganskih celic, kot sta Alzheimerjeva bolezen in poškodbe možganov.
• Izboljša razpoloženje: MB zavira monoaminooksidazo (MAO), encim, ki razgrajuje nevrotransmiterje, kot so serotonin, noradrenalin in dopamin. S preprečevanjem razgradnje teh kemikalij, ki uravnavajo razpoloženje, MB poveča njihovo raven, kar pomaga stabilizirati razpoloženje ter zmanjšati simptome depresije in tesnobe.
• ščiti pred oksidativnim stresom: MB zmanjšuje nastajanje reaktivnih kisikovih vrst (ROS), saj deluje kot mitohondrijski prenašalec elektronov. ROS so škodljive molekule, ki povzročajo oksidativne poškodbe celic. MB zmanjšuje tudi raven dušikovega oksida (NO), ki v velikih količinah prispeva k oksidativnemu stresu in vnetjem. Z uravnavanjem ravni NO MB ščiti nevrone pred poškodbami in ohranja zdravo delovanje možganov.
• uravnava signale možganskih celic: MB zavira gvanilciklozo, encim, ki sodeluje pri nastajanju cikličnega GMP (cGMP), signalne molekule v možganskih celicah. Preveč aktivna signalizacija cGMP lahko povzroči škodljivo prekomerno aktivnost nevronov. MB pomaga uravnavati to aktivnost, preprečuje poškodbe in spodbuja normalno komunikacijo v možganih.
• Preprečuje nastajanje skupkov beljakovin Tau: Pri Alzheimerjevi bolezni se beljakovine tau zvijajo in združujejo, kar moti delovanje celic. MB neposredno zavira agregacijo tau in upočasnjuje napredovanje nevrodegeneracije. Ta mehanizem pomaga zaščititi možganske celice pred strukturnimi in funkcionalnimi poškodbami, povezanimi z Alzheimerjevo boleznijo.
• Podpira nevrotransmiterje: MB povečuje sproščanje nevrotransmiterjev, kot so serotonin, noradrenalin in dopamin, ki so bistveni za uravnavanje razpoloženja, osredotočenost in splošno kognitivno delovanje. Z vzdrževanjem teh kemikalij MB spodbuja čustveno dobro počutje in duševno jasnost.
• Zmanjšuje raven beta amiloida: Amiloid-beta je strupena beljakovina, ki se kopiči pri Alzheimerjevi bolezni, zaradi česar pride do poškodb nevronov in izgube spomina. MB zmanjšuje nastajanje amiloida-beta in preprečuje njegovo interakcijo z mitohondrijskimi encimi, kot je alkoholna dehidrogenaza, ki veže amiloid (ABAD). To ohranja mitohondrijsko funkcijo in preprečuje celično smrt.
• Izboljša spomin in učenje: MB poveča aktivnost acetilholina, nevrotransmiterja, ki je bistven za učenje in spomin. Ta izboljšava podpira kognitivne procese in lahko pomaga ublažiti pomanjkanje spomina pri boleznih, kot sta Alzheimerjeva bolezen in travmatska poškodba možganov.

Zaradi teh kombiniranih učinkov je MB potencialno zdravilo za številne možganske bolezni, vključno z motnjami razpoloženja, težavami s spominom in celo nevrodegenerativnimi boleznimi, kot je Alzheimerjeva bolezen. Ker je bilo MB eno prvih zdravil, ki so se uporabljala za zdravljenje možganov, ima dolgo zgodovino, vendar nove raziskave odkrivajo še več možnosti njegove uporabe.

Metilen modro pri ishemični reperfuziji

Študije so pokazale, da metilen modro pomaga in blaži simptome ali zaplete, povezane z ishemijo. V študiji, ki so jo opravili Lu in drugi (2016), so pokazali, da metilen modro zmanjša smrt celic hipokampusa in izboljša spominske primanjkljaje po globalni možganski ishemiji (GCI) pri podganah [50]. MB, ki so ga sedem dni dajali v odmerku 0,5 mg/kg/dan s podkožno minipompo, je znatno povečal preživetje nevronov v območju CA1 hipokampusa in ohranil mitohondrijsko funkcijo, vključno z aktivnostjo citokroma c oksidaze in proizvodnjo ATP. Ugotovljeno je bilo tudi izboljšanje vedenja pri testih prostorskega učenja in spomina, kar kaže na sposobnost MB, da zmanjša celično smrt in spodbuja kognitivno okrevanje po ishemiji.

Poleg tega so Shi in drugi (2021) raziskovali, kako MB zmanjšuje možganski edem zaradi ishemične možganske kapi [51]. Intravensko dajanje MB je pri podganah zmanjšalo tako citotoksični kot vazogeni edem, kar so dokazali z magnetno resonanco. Mehanistično je MB zaviral izražanje akvaporina 4 (AQP4) in zmanjšal aktivacijo poti ERK1/2 v astrocitih, ki so bistvenega pomena za ravnovesje vode v možganih. Te ugotovitve, potrjene na modelih celičnih kultur, kažejo, da MB z modulacijo AQP4 in ERK1/2 zmanjšuje možganski edem in pomaga pri zdravljenju možganskega edema po možganski kapi.

V drugi študiji so Huang in drugi (2018) ocenili učinke kroničnega peroralnega zdravljenja z MB (v majhnem odmerku) na modelu žariščne ishemije pri podganah. Rezultati so pokazali pomembne vedenjske in strukturne izboljšave, vključno z zmanjšanjem obsega lezij in poškodb bele snovi [52].

Tudi Miclescu in drugi (2010) so raziskovali vlogo MB pri zaščiti krvno-možganske pregrade (BBB) med ishemijo/reperfuzijo, povzročeno s srčnim zastojem, na prašičjem modelu [53]. Infuzija MB med oživljanjem je zmanjšala uhajanje albumina, vsebnost vode v možganih in poškodbe nevronov. Zmanjšala je tudi poškodbe, ki jih povzroča dušikov oksid, in povečala aktivacijo endotelijske sintaze dušikovega oksida. Ti rezultati kažejo, da lahko MB ohrani celovitost BBB in prepreči poškodbe možganov pri ishemiji/reperfuziji.

Poleg tega so Zhang in drugi (2020) dokazali nevroprotektivni potencial MB pri modelu hipoksično-ishemične (HI) poškodbe možganov pri novorojenčku [54]. MB je ohranil mitohondrijsko funkcijo, zmanjšal oksidativni stres in nevrovnetje ter izboljšal celovitost krvno-možganske pregrade. Poleg tega so vedenjski testi potrdili izboljšanje motorične koordinacije in spomina pri zdravljenih podganah. Te ugotovitve kažejo, da je MB obetavna terapija za neonatalno encefalopatijo HI.

V laboratorijskih študijah so Ryou in drugi (2015) razkrili vlogo MB pri izboljšanju energijske presnove in aktivaciji hipoksijo inducibilnega faktorja-1α (HIF-1α) med pomanjkanjem kisika in glukoze (OGD) in ponovno oksigenacijo v nevronskih celicah [55]. MB je izboljšal privzem glukoze, proizvodnjo ATP in aktivnost mitohondrijskih encimov. Povečal je tudi jedrno translokacijo hipoksijo inducibilnega faktorja-1α (HIF-1α).

Odmerjanje, farmakokinetika in kontraindikacije metilen modrega

Metilen modro (MB) se pogosto jemlje peroralno v odmerkih od 15 do 300 mg na dan, največja koncentracija v krvi pa se običajno doseže 1 do 2 uri po zaužitju [34]. Intravenski (IV) MB se absorbira učinkoviteje, zaradi česar je potencialno boljši za učinke, povezane z možgani, čeprav je najboljši odmerek za psihiatrično uporabo še vedno negotov. Zanimivo je, da večji peroralni odmerki ne vodijo vedno do predvidljivo višjih koncentracij v krvi.

Telo odstranjuje MB predvsem z ledvicami, pogosto kot levkometilensko modro, skupaj z dvema sorodnima spojinama, azurnim A in azurnim B. Azurna kislina B je v študijah na živalih celo vplivala na izboljšanje razpoloženja. Razpolovna doba MB je približno 5 do 6,5 ure [34].

Učinki MB se razlikujejo glede na odmerek. Majhni odmerki pogosto izboljšajo razpoloženje in delujejo pomirjujoče, medtem ko imajo večji odmerki lahko nasprotni učinek in v študijah na živalih potencialno povečajo oksidativni stres [34].

MB ljudje običajno dobro prenašajo, vendar se lahko pojavijo blagi neželeni učinki, kot so želodčno nelagodje, težave z uriniranjem ali modrikasta obarvanost urina, ki je za nekatere ljudi neprijetna [34].

Pri uporabi zdravila MB obstajajo pomembni varnostni vidiki. FDA opozarja, da lahko kombinacija zdravila MB, zlasti v intravenski obliki, z nekaterimi antidepresivi, ki vplivajo na serotonin, povzroči serotoninski sindrom, resno reakcijo. Vendar pri peroralni uporabi MB o takšnih primerih niso poročali [34].

Poleg tega se morajo ljudje s pomanjkanjem encima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) izogibati MB, saj lahko povzroči hemolitično anemijo, pri kateri pride do prezgodnje razgradnje rdečih krvničk. To pomanjkanje je pogostejše pri sredozemskih, afriških in azijskih prebivalcih [34].

Izjava o omejitvi odgovornosti

Ta članek je napisan za izobraževanje in ozaveščanje o obravnavani snovi. Pomembno je opozoriti, da je obravnavana snov snov in ne določen izdelek. Informacije v besedilu temeljijo na razpoložljivih znanstvenih študijah in niso namenjene kot zdravniški nasvet ali spodbujanje samozdravljenja. Bralcu svetujemo, da se pri vseh odločitvah o zdravju in zdravljenju posvetuje z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Reference

1. Tucker, D., Lu, Y. in Zhang, Q., 2018. Od mitohondrijske funkcije do nevroprotekcije - nova vloga metilen modrega. Molekularna nevrobiologija, 55, str. 5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Metilen modro: sporna diagnostična kislina in zdravilo? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A. in Shah, T., 2022, A review of methylene blue: Njegove lastnosti, uporaba, toksičnost in fotorazgradnja. Voda, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F., in Duong, T.Q., 2016. Multimodalno naključno funkcionalno MR slikanje učinkov metilen modrine v človeških možganih. Radiologija, 281(2), str. 516-526. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. et al. Metilen modro modulira funkcionalno povezanost v človeških možganih. Slikanje možganov in vedenje 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D in drugi Učinki dajanja metilen modrega po seansi na izumrtje strahu in kontekstualni spomin pri odraslih s klavstrofobijo. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R in drugi Zdravljenje preostalih simptomov bipolarne motnje z metilen modrim: randomizirana navzkrižna študija. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Metilen modro pri zdravljenju refraktarnega septičnega šoka zaradi listerioze pri pediatričnem bolniku. BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. Objavljeno 2022 Feb 28. doi:10.1136/bcr-2021-243772
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Hidracija, metilen modro in tiamin kot režim za preprečevanje z ifosfamidom povzročene encefalopatije. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Metilen modro izboljša senzomotorični fenotip in zmanjša anksioznost vzporedno z aktivacijo biogeneze možganskih mitohondrijev pri miših srednjih let. Neurosci Res. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Olajšanje spomina z metilen modrim: od odmerka odvisni učinki na vedenje in porabo kisika v možganih. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Metilen modro izboljša oksidativni metabolizem v možganih in ohranitev spomina pri podganah. Pharmacol Biochem Behavior. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. in Duong, T.Q., 2012. metilen modro kot cerebralni presnovni in hemodinamski ojačevalec). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). Od mitohondrijske funkcije do nevroprotekcije - nova vloga metilen modrega. Molekularna nevrobiologija, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D., in Gonzalez-Lima, F., 2007. Farmakologija Biokemija in vedenje, 86(4), str. 712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. in Judenherc-Haouzi, A., 2020. poškodbe možganov, ki jih povzročita zastrupitev z vodikovim sulfidom in metilen modrim. Nevrobiologija bolezni, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J., in Gonzalez-Lima, F., 2006. metilen modro preprečuje z rotenonom povzročeno nevrodegeneracijo v mrežnici. Raziskave nevrotoksičnosti, 9, str. 47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. in Cash, D., 2023. Učinki akutnega dajanja metilenskega modra na možganski pretok krvi in presnovo pri ljudeh in podganah. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 43(2_suppl), str.95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. in Gonzalez-Lima, F., 2009. nevroprotekcija striatuma z metilen modrim. Nevroznanost, 163(3), str. 877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F. in Bruchey, A.K., 2004: Izboljšanje spomina na izumrtje z metaboličnim ojačevalcem metilen modrim. Učenje in spomin, 11(5), str. 633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. in Choi, D.Y., 2018. metilen modro ščiti dopaminergične nevrone pred nevrotoksičnostjo, povzročeno z MPTP, z uravnavanjem možganskega nevrotrofičnega faktorja. Letopis newyorške akademije znanosti, 1431(1), str. 58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. in Sleem, A.A., 2014. z metilen modrim se zmanjša nigrostriatalna toksičnost, povzročena z rotenonom. Journal of Neurorestoratology, 2, str. 65-80. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. in Abdulaziz, A.M., 2016. metilen modro kot novo nevroprotektivno sredstvo pri akutni zastrupitvi z malationom. Reaktivne kisikove vrste, 1(2), str. 165-177. Povezava do študije
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A. in Sleem, A.A., 2016. Metilen modro ščiti pred poškodbami možganov zaradi toluena: vključenost dušikovega oksida, NF-κB in kaspaze-3. Reaktivne kisikove vrste, 2(5), str. 371-87. Povezava do študije
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Predobdelava z metilen modrim ščiti pred ponavljajočimi se poškodbami možganov novorojenčka in izgubo spomina zaradi izpostavljenosti izofluranu. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Zaščitni učinek metilen modrega na nevrobehavioralno toksičnost, ki jo povzročajo nanodelci bakrovega oksida. Behavior Brain Res. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Metilen modro in njegovi analogi kot antidepresivi. Metabolične bolezni možganov, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. in Zhang, Q., 2020. Mitohondriji kot tarča za nevroprotekcijo: vloga metilen modrega in fotobiomodulacije. Translacijska nevrodegeneracija, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G in drugi Prilagojeni intranazalni hidrogel z metilen modrim izboljša kognitivne motnje pri Alzheimerjevi bolezni. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N., in Abdel-Kader, R.M., 2016. metilen modro izboljša mitohondrijsko funkcijo možganov ABAD in zmanjša Aβ pri mišjem modelu nevrovnetne Alzheimerjeve bolezni. Molekularna nevrobiologija, 53, str. 1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Potencial monoterapije z nizkimi odmerki leukometiltionin bis(hidrometanesulfonata) (LMTM) za zdravljenje blage Alzheimerjeve bolezni: kohortna analiza kot spremenjen primarni izid v kliničnem preskušanju faze III. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ in drugi Terapija z zaviralci agregacije tau: študija faze 2 pri blagi do zmerni Alzheimerjevi bolezni. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM in drugi Kompleksna razporeditev redoks oblik metiltionina določa učinkovitost zdravljenja z zaviralci agregacije tau pri Alzheimerjevi bolezni. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Metilen modro pri zdravljenju nevropsihiatričnih motenj. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. in Kumar, R., 2010: Zaščitna vloga metilenskega modra pri Alzheimerjevi bolezni prek mitohondrijev in citohrom c oksidaze. Journal of Alzheimer's Disease, 20(s2), str.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. in Oddo, S., 2011. metilen modro zmanjša raven Aβ in reši zgodnje kognitivne pomanjkljivosti s povečanjem aktivnosti proteazoma. Možganska patologija, 21(2), str. 140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. in Gonzalez-Lima, F., 2014. terapevtske koristi metilen modrega na kognitivne motnje med kronično možgansko hipoperfuzijo. Journal of Alzheimer's Disease, 42(s4), str.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. in Alescio-Lautier, B., 2014. Terapevtski in preventivni učinki metilen modrega na patologijo Alzheimerjeve bolezni na transgenem mišjem modelu. Nevrofarmakologija, 76, str. 68-79. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, et al. Nevroprotektivni učinki metilen modrega v modelu Alzheimerjeve bolezni, povzročene s streptozotocinom. Brain Res. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Metilen modro zavira aktivnost kaspaze-6 ter odpravlja kognitivne motnje in nevrovnetje, ki jih povzroča kaspaza-6, pri starajočih se miših. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. objavljeno 2019 Dec 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN, et al. Enkratno intravensko dajanje metilen modrega po travmatski poškodbi možganov zmanjša nevrološke pomanjkljivosti, motnje krvno-možganske pregrade in zmanjša izražanje proteina S100 pri podganah. Brain Res. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN in drugi Metilensko modro ublaži nevrovnetje, povezano s travmatsko poškodbo možganov, in akutno depresiji podobno vedenje pri miših. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J in drugi Metilensko modro ima nevroprotektivne učinke pri blagi travmatski poškodbi možganov. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L. in Zhang, J., 2019. metilen modro zmanjša nevronsko apoptozo in izboljša celovitost krvno-možganske pregrade po travmatski poškodbi možganov. Frontiers in Neurology, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. in Zhang, J., 2016. Metilen modro ima nevroprotektivne učinke proti travmatski poškodbi možganov s spodbujanjem avtofagije in zaviranjem aktivacije mikroglije. Poročila o molekularni medicini, 13(1), str. 13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E. in Stelmashook, E.V., 2024. Metilen modro in njegov potencial pri zdravljenju travmatske poškodbe možganov, možganske ishemije in Alzheimerjeve bolezni. Ocene na področju nevroznanosti, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016. metilen modro: dolga in ovinkasta pot od madeža do možganov: del. Journal of psychosocial nursing and mental health services, 54(10), str. 21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gurejev, A.P., Sadovnikova, I.S. in Popov, V.N., 2022. Molekularni mehanizmi nevroprotektivnega učinka metilen modrega. Biokemija (Moskva), 87(9), str. 940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. in Gonzalez-Lima, F., 2012: Neurometabolni mehanizmi izboljšanja spomina in nevroprotekcije metilen modrega. Napredek v nevrobiologiji, 96(1), str. 32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N. in Zhang, Q., 2016. Nevroprotektivni in funkcionalni učinki metilen modrega pri globalni možganski ishemiji. Molekularna nevrobiologija, 53, str. 5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. in Dong, L.P., 2021. Metilen modro ublaži otekanje možganov pri podganah z eksperimentalno ishemično kapjo z zaviranjem izražanja akvaporina 4. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), str. 382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Kronično peroralno zdravljenje z metilen modrim pri modelu žariščne možganske ishemije/reperfuzije pri podganah. Brain Res. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Metilen modro ščiti kortikalno krvno-možgansko pregrado pred motnjami, ki jih povzroča ishemija/reperfuzija. Crit Care Med. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L, et al. Metilen modro po zdravljenju izboljša okrevanje po hipoksiji in ishemiji pri modelu novorojenčka podgane. Neurochem Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, et al. Zaščitni mehanizem nevronov pred stresom hipoksije in reoksigenacije, ki ga povzroča metilen modro. Nevroznanost. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064