Mebendazol - antiparazitska snov s protitumorskim delovanjem

V zadnjih dveh desetletjih so znanstveniki začeli preučevati zdravila proti hroščem kot potencialna zdravila za zdravljenje raka, saj delujejo na mikrotubule, ki so pomembni za delitev celic. Eno od teh zdravil, mebendazol (MBZ), je pokazalo potencial pri ustavljanju rasti rakavih celic. Študije na različnih rakavih celicah, živalskih modelih in kliničnih preskušanjih so pokazale, da lahko MBZ zaustavi rast in razmnoževanje rakavih celic, saj vpliva na njihove notranje strukture (tvorba mikrotubulov) in oskrbo z energijo (privzem glukoze) [1].

MBZ je pokazal potencial pri različnih vrstah raka, vključno z rakom ščitnice, prebavil, dojk, prostate, trebušne slinavke, jajčnikov, debelega črevesa, melanoma, glave in vratu, levkemije in žolčnih poti [1]. Deluje tako, da vpliva na različne z rakom povezane poti, kot so MAPK14, MEK-ERK, C-MYC in številne druge, odvisno od posameznega raka.

Mebendazol se skupaj z drugimi podobnimi spojinami, kot sta albendazol in fenbendazol, že desetletja varno uporablja za zdravljenje številnih parazitskih okužb. Običajno je na voljo v odmerkih od 100 do 500 mg, odvisno od vrste okužbe. V hudih primerih, kot je ehinokokoza, se priporočajo višji odmerki za daljše časovno obdobje, ki včasih traja tudi do dve leti. Te terapije so se v številnih kliničnih preskušanjih in med široko uporabo v resničnem svetu izkazale za varne. Varnost MBZ je dobro dokumentirana, večina neželenih učinkov je blagih, na primer bolečine v trebuhu in driska. Pri velikih odmerkih so poročali o nekaterih redkih neželenih učinkih, kot so začasne spremembe v številu krvnih celic in težave z jetri, vendar so ti običajno reverzibilni. Zato je mebendazol zaradi dobro znane varnosti in možnih novih uporab obetaven kandidat za ponovno uporabo pri zdravljenju raka. Na splošno je varen za normalne celice, vendar je še posebej učinkovit proti rakavim celicam, zato je obetaven kandidat za protirakavo zdravljenje.

Mebendazol pri zdravljenju metastatskega adrenokortikalnega karcinoma

Leta 2011. Dobrosotskaya et al. poročali o prvem kliničnem primeru uporabe mebendazola (MBZ) pri zdravljenju raka. Bolnica je bila 35-letna ženska z metastatskim adrenokortikalnim karcinomom, ki se je iz desne nadledvične žleze razširil v jetra. Kljub številnim operacijam, radioterapiji in kemoterapiji so tumorji še naprej rasli. Nato je začela jemati MBZ po 100 mg peroralno dvakrat na dan. Po 19 mesecih zdravljenja so se jetrni tumorji najprej zmanjšali, nato pa so ostali stabilni ves čas zdravljenja. Za razliko od prejšnjih terapij je zdravilo MBZ dobro prenašala in ji je znatno izboljšalo kakovost življenja. Čeprav je pri bolnici po 24 mesecih monoterapije prišlo do napredovanja bolezni, ta primer dokazuje, da lahko mebendazol pri metastatskem adrenokortikalnem karcinomu zagotavlja dolgoročno kontrolo tumorja z minimalnimi stranskimi učinki [2].

Mebendazol pri zdravljenju metastatskega kolorektalnega raka

Poleg tega sta Nyger in Larsson dokumentirala še en uspešen primer z MBZ, tokrat pri 74-letnem bolniku z napredovalim rakom debelega črevesa. Rak se je razširil na več mest, vključno s pljuči, trebušnimi bezgavkami in jetri, in se ni odzval na standardno zdravljenje s kemoterapijo. Ker bolnik ni imel drugih možnosti, je začel jemati MBZ v odmerku 100 mg dvakrat na dan. Po šestih tednih so slikanja pokazala skoraj popolno odpravo metastaz v pljučih in bezgavkah ter znatno zmanjšanje tumorjev v jetrih. Čeprav se je pri bolniku pojavila povišana raven jetrnih encimov, zaradi česar je bilo zdravljenje z zdravilom MBZ začasno prekinjeno, so se encimi normalizirali in bolnik ni imel drugih neželenih učinkov. Po treh mesecih prekinitve zdravljenja z zdravilom MBZ pa so se pri bolniku pojavile metastaze v možganih, ki so bile zdravljene z radioterapijo, kasneje pa so se pokazali znaki bolezni v bezgavkah.
Ti primeri kažejo, da je MBZ lahko učinkovito in dobro prenašano zdravilo proti raku, ki zagotavlja znatno izboljšanje pri bolnikih, ki se niso odzvali na običajne terapije.

Metastatski rak debelega črevesa in danke (mCRC)

Metastatski rak debelega črevesa in danke (mCRC) zaradi širjenja v oddaljene organe pogosto povzroči smrt zaradi raka. V tej študiji smo preučevali protitumorski učinek in varnost mebendazola pri bolnikih z mCRC. Štirideset bolnikov je bilo randomiziranih v dve skupini: ena je prejemala standardno kemoterapijo (bevacizumab in FOLFOX4) s placebom, druga pa enako kemoterapijo s 500 mg mebendazola dvakrat na dan 12 tednov. Rezultati so pokazali, da je dodatek mebendazola bistveno izboljšal odziv tumorja (65% v primerjavi s 10% v skupini s placebom) in podaljšal preživetje brez napredovanja bolezni (9,25 meseca v primerjavi s 3 meseci). Poleg tega je mebendazol zmanjšal raven VEGF, kar kaže na zmanjšano prekrvavitev tumorja, in se je dobro prenašal brez pomembnih stranskih učinkov. Ti rezultati kažejo, da
mebendazol je lahko varen in učinkovit dodatek k standardni kemoterapiji za mCRC, zato je obetaven kandidat za ponovno uporabo pri zdravljenju raka.

Možnosti mebendazola pri zdravljenju možganskega raka: Dokazi na živalskih modelih in in vivo

Nedavne študije so pokazale, da je mebendazol (MBZ) obetavno zdravilo za zdravljenje možganskega raka, zlasti glioblastoma multiforme (GBM). Ren-Yuan Bai in drugi [5] so dokazali, da ima MBZ velik potencial za zdravljenje glioblastoma multiforme (GBM). Pri testih in vitro in in vivo so ugotovili, da je MBZ močno sredstvo, ki povzroča apoptozo (programirano celično smrt) v celičnih linijah GBM z IC50 0,24 μM v liniji mišjega glioma GL261 in 0,1 μM v liniji človeškega GBM 060919. Poleg tega je MBZ pri koncentraciji 0,1 μM zaviral polimerizacijo tubulina, ki je ključna za delitev celic. Na mišjih modelih je MBZ znatno podaljšal preživetje na 65 dni v primerjavi z 48 dnevi pri kontrolnih skupinah in povečal učinkovitost temozolomida (TMZ), običajnega kemoterapevtika, na mišjem modelu GL261.

Poleg tega so Ren LW in drugi [6] pokazali, da lahko benzimidazolne spojine, vključno z MBZ, zavirajo proliferacijo in metastaziranje celic GBM z uravnavanjem celične migracije, celičnega cikla in programirane celične smrti. Ugotovljeno je bilo, da MBZ zmanjša migracijo in invazijo celic GBM, uravnava ključne označevalce epitelijsko-mezenhimskega prehoda (EMT) in prek poti P53/P21/ciklin B1 ustavi celični cikel v fazi G2/M, ki je kritična točka celične delitve. Te ugotovitve kažejo, da MBZ ne le zaustavi rast GBM, temveč tudi prepreči njegovo proliferacijo, zaradi česar je potencialni kandidat za celovito zdravljenje GBM.

Poleg tega so Ren-Yuan Bai in drugi [7] pokazali, da ima med polimorfnimi oblikami mebendazola (A, B in C) MBZ-C največjo penetracijo v možgane in terapevtsko učinkovitost. Zlasti kombinacija MBZ-C z elakridarom, zaviralcem P-glikoproteina, je povečala preživetje na mišjih modelih glioma GL261 in meduloblastoma D425. Poleg tega so De Witt M in drugi [8] pokazali, da imata tako MBZ kot vinkristin podobne učinke na celice glioma GL261, saj zavirata viabilnost celic in polimerizacijo mikrotubulov. MBZ je bil učinkovitejši od vinkristina pri podaljševanju preživetja v ortotopnih singeničnih mišjih modelih GL261-C57BL/6. Poleg tega so Dakshanamurthy in drugi [9] opredelili MBZ kot potencialni zaviralec receptorja za vaskularni endotelijski rastni faktor 2 (VEGFR2), beljakovine, ki spodbuja rast krvnih žil v tumorjih. MBZ je zaviral avtofosforilacijo VEGFR2 in zaviral tumorsko angiogenezo, ne da bi vplival na normalne možganske žile, kar se je pokazalo z njegovim učinkom na modele medulloblastoma.

Poleg tega so Larsen in drugi [10] ugotovili, da lahko mebendazol (MBZ) blokira signalno pot Hedgehog (Hh), ki je pomembna za rast in razvoj celic, v celičnih linijah človeškega meduloblastoma. Inhibicija te poti z MBZ je znatno povečala preživetje miši z meduloblastomom. Bodhinayake in drugi [11] so poročali, da je zdravljenje z MBZ podaljšalo preživetje pri modelih meduloblastoma, kar dokazuje njegovo učinkovitost pri tumorjih, povezanih s signalno potjo Hedgehog.

Študije so pokazale tudi, da lahko mebendazol (MBZ) poveča občutljivost rakavih celic na obsevanje in kemoterapijo. Ta učinek je pri poskusnih modelih malignega meningioma (vrsta možganskega tumorja) in glioma povzročil daljše preživetje. Študije so pokazale, da je kombinacija MBZ z obsevanjem povečala preživetje in upočasnila rast tumorja v modelih meningioma. V eni od študij so opazili, da je MBZ povečal učinkovitost radioterapije v gliomskih celicah, kar nakazuje, da bi ga lahko uporabljali vzporedno z drugimi načini zdravljenja [12]. Poleg tega so študije potrdile, da MBZ z zaviranjem posebnega encima zmanjšuje sposobnost preživetja celic glioma in tako izboljšuje učinkovitost kemoterapije tega agresivnega možganskega tumorja [13].

Trenutno poteka klinično preskušanje, ki preučuje učinke mebendazola (MBZ) v kombinaciji s standardnim zdravljenjem. V to preskušanje so vključeni otroci, stari od enega do 21 let, z meduloblastomom ali gliomom visoke stopnje (vključno z multiformnim glioblastomom, anaplastičnim stafilom in difuznim intramedularnim gliomom), katerih tumorji kljub standardnemu zdravljenju še naprej rastejo (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). V drugem kliničnem preskušanju v Cohenovem otroškem medicinskem centru v New Yorku preizkušajo MBZ z vinkristinom, karboplatinom in temozolomidom za zdravljenje gliomov nizke stopnje (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Potencial mebendazola pri zdravljenju trojno negativnega raka dojk

Trojno negativnega raka dojk (TNBC) je zaradi pomanjkanja specifičnih molekularnih tarč težko zdraviti. Čeprav se radioterapija (RT) pogosto uporablja, lahko včasih povzroči, da preživele rakave celice postanejo odpornejše. V različnih študijah so analizirali možnosti mebendazola (MBZ) za izboljšanje učinkov RT pri zdravljenju TNBC. V študiji je bila ocenjena sposobnost MBZ, da izboljša učinkovitost RT v laboratorijskih pogojih in na živalskih modelih. Rezultati so pokazali, da je MBZ učinkovito zmanjšal populacijo celic, ki sprožajo raka dojk (BCIC), in preprečil odpornost teh celic na sevanje. Prav tako je povzročil, da so se rakave celice prenehale deliti in
povzroči celično smrt z apoptozo. MBZ je povečal občutljivost celic TNBC na obsevanje ter izboljšal nadzor nad tumorjem v laboratorijskih in živalskih modelih. V kombinaciji z obsevanjem je MBZ zaviral rast tumorja učinkoviteje kot samo obsevanje brez dodatne toksičnosti. Za potrditev teh ugotovitev ter preučitev dolgoročne varnosti in učinkovitosti MBZ v kombinaciji z obsevanjem so potrebne nadaljnje študije [14].

V drugi študiji so raziskovalci z mišjimi modeli simulirali širjenje trojno negativnega raka dojk (TNBC) v možgane [15]. Mišem so vbrizgali tumorske celice, rast tumorja pa so spremljali z bioluminiscenčnim slikanjem. Miši so zdravili s peroralnimi odmerki MBZ 50 in 100 mg/kg. Nato je bil ocenjen učinek MBZ na rast tumorja in preživetje. Študija je pokazala, da je MBZ v laboratorijskih testih učinkovito upočasnil migracijo celic TNBC. V študijah na živalih je MBZ znatno zmanjšal rast tumorja in podaljšal preživetje pri miših z možganskimi metastazami TNBC. MBZ je zlasti zmanjšal širjenje tumorskih celic v možganih in preprečil nastanek novih majhnih metastaz. Ta učinek so opazili pri odmerkih 50 mg/kg in 100 mg/kg, pri čemer med obema odmerkoma ni bilo bistvenih razlik. Pomembno je, da MBZ ni pokazal enake učinkovitosti pri manj agresivni vrsti raka dojke (MCF7-BR). Ti rezultati kažejo, da bi lahko MBZ še naprej raziskovali kot alternativno terapevtsko možnost za bolnike s to zahtevno boleznijo [15, 16].

Mebendazol pri preprečevanju raka debelega črevesa

Raziskovalci so razvili strategijo za preprečevanje kolorektalnega raka s kombinacijo nesteroidnega protivnetnega zdravila (NSAID) sulindaka in mebendazola [17]. To kombinacijo so preizkusili na mišjem modelu ApcMin/+ družinske adenomatozne polipoze (FAP), bolezni, ki zaradi genskih mutacij povzroči raka. Rezultati so pokazali, da je mebendazol, ki so ga dajali peroralno v odmerku 35 mg/kg na dan, zmanjšal število črevesnih adenomov (vrsta benignega tumorja) za 56%. Sulindak v odmerku 160 ppm je število adenomov zmanjšal za 74%. Zanimivo je, da je kombinacija obeh zdravil zmanjšala število adenomov za 90%. To kombinirano zdravljenje je tudi znatno zmanjšalo število in velikost polipov v tankem in debelem črevesu v primerjavi s kontrolno skupino ali samim sulindakom. Omeniti velja, da je bil mebendazol sam učinkovit pri zmanjševanju izražanja COX2, nastajanja krvnih žil in fosforilacije VEGFR2, ki so vsi vključeni v rast tumorjev. Poleg tega je sinergistično deloval s sulindakom in zmanjšal prekomerno izražanje z rakom povezanih beljakovin, kot sta MYC in BCL2, ter različnih pro-vnetnih citokinov.

Glede na nizko toksičnost mebendazola ti rezultati podpirajo zamisel o njegovi uporabi, samostojno ali v kombinaciji s sulindakom, v kliničnih preskušanjih pri ljudeh z visokim tveganjem za raka. Takšno kombinirano zdravljenje lahko zmanjša tveganje za nastanek raka pri ljudeh z zmerno ali večjo genetsko nagnjenostjo.

Mebendazol pri zdravljenju raka jajčnikov

Nedavne študije so pokazale potencial mebendazola pri zdravljenju raka jajčnikov. Raziskovalci so mebendazol testirali na različnih modelih raka jajčnikov, vključno s celičnimi kulturami in mišjimi ksenografti, pridobljenimi od bolnikov (PDX) seroznega raka jajčnikov visoke stopnje [18]. Ti modeli so vključevali različna genetska ozadja, zlasti so se osredotočili na mutacije p53, ki so pogoste pri raku jajčnikov. V celičnih kulturah je mebendazol pri zelo nizkih koncentracijah učinkovito zaviral rast celic raka jajčnikov, ne glede na njihov status mutacije p53. Zdravilo je prav tako preprečilo nastanek tumorjev na ortotopičnem modelu miši, pri katerem se tumorji vsadijo v tkivo, iz katerega so nastali. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da mebendazol povzroči zastoj celičnega cikla in apoptozo (programirano celično smrt), ki sta zaželena učinka pri zdravljenju raka.

Na živalskih modelih PDX je mebendazol pri odmerkih do 50 mg/kg znatno upočasnil rast tumorja [18]. Učinkovitost zdravila je bila opažena tako pri p53-pozitivnih kot tudi p53-null tumorjih, kar kaže na njegov širok potencial. Poleg tega je kombinacija mebendazola z zdravilom PRIMA-1MET, ki reaktivira mutirani p53, pokazala sinergijski učinek in še dodatno zmanjšala rast tumorja. Na splošno je mebendazol pokazal pomembno protitumorsko delovanje tako v celičnih kulturah kot na živalskih modelih raka jajčnikov, kar kaže na to, da je lahko obetavno zdravilo za zdravljenje te agresivne bolezni.

Mebendazol za raka ščitnice

Papilarni karcinom ščitnice je najpogostejša vrsta malignega raka ščitnice, ki se na splošno dobro odziva na zdravljenje. Vendar se nekateri primeri ohranijo in lahko napredujejo v anaplastični rak ščitnice, ki je zelo agresivna in smrtonosna oblika. Pri teh bolnikih so raziskovalci raziskali možnost spremembe uporabe mebendazola za zdravljenje raka ščitnice, preden ta metastazira.

V laboratorijskih študijah je mebendazol učinkovito zaviral rast celic papilarnega in anaplastičnega raka ščitnice [19]. Povzročil je zastoj tumorskih celic v fazi G2/M celičnega cikla in povzročil apoptozo z
aktiviranje poti kaspaze-3. Mebendazol je pri agresivnih celicah anaplastičnega raka ščitnice znatno zmanjšal njihovo sposobnost migracije in invazije, kar kaže, da lahko prepreči širjenje raka. To je spremljalo zmanjšanje pomembnih signalnih beljakovin, ki sodelujejo pri napredovanju raka, kot sta fosforilirana Akt in Stat3, ter zmanjšanje izražanja Gli1.

Na živalskih modelih je zdravljenje z mebendazolmom povzročilo znatno regresijo tumorja pri papilarnem raku ščitnice in zastoj rasti pri anaplastičnem raku ščitnice [19]. Zdravljeni tumorji so pokazali nižje ravni KI67, označevalca celične proliferacije, in zmanjšali nastajanje krvnih žil. Najpomembneje je, da so dnevni peroralni odmerki mebendazola preprečili metastaziranje tumorjev ščitnice v pljuča. Te ugotovitve poudarjajo potencial mebendazola kot varnega in učinkovitega zdravila za zdravljenje raka ščitnice, zlasti pri bolnikih z oblikami, odpornimi na zdravljenje.

Mebendazol pri zdravljenju malignih meningiomov

Meningiomi so pogosti tumorji osrednjega živčevja, večinoma benigni, vendar jih je približno 5% atipičnih ali malignih. Zdravljenje, kot sta operacija in radioterapija, lahko pomaga, vendar se pri približno 33% bolnikih pojavi ponovitev, pogosto z agresivnejšimi tumorji. Nedavne študije kažejo, da ima lahko mebendazol tudi protitumorske lastnosti, zlasti pri možganskih tumorjih, kot sta gliom in meduloblastom.

.
V eni od raziskav so raziskovalci preverjali učinek mebendazola na maligne meningiome [20]. Laboratorijski testi so pokazali, da je mebendazol zaviral rast celic meningioma, povzročil znatno celično smrt in preprečil nastajanje kolonij. Zdravilo je delovalo še bolje v kombinaciji z radioterapijo, saj je povečalo stopnjo apoptoze (programirane celične smrti), kar je pokazala aktivacija kaspaze-3, encima, ki sodeluje pri apoptozi.

Poleg tega so na živalskih modelih miši s človeškimi tumorji meningioma zdravili z Mebendazolmom samostojno ali v kombinaciji z obsevanjem [20]. Obe terapiji sta podaljšali preživetje miši, zmanjšali proliferacijo tumorskih celic in gostoto krvnih žil v tumorjih. To kaže, da mebendazol ne uničuje le neposredno tumorskih celic, temveč tudi zavira rast novih krvnih žil, ki jih tumorji potrebujejo za rast. Te ugotovitve poudarjajo potencial mebendazola pri zdravljenju malignih meningiomov, bodisi samostojno bodisi v kombinaciji z radioterapijo.

Mebendazol pri zdravljenju multiformnega glioblastoma

Multiformni glioblastom (GBM) je najpogostejša in najbolj agresivna oblika možganskega raka, ki ima kljub napredku v zdravljenju slabo prognozo. Med rutinsko študijo so raziskovalci opazili, da fenbendazol zavira rast možganskega tumorja. Nadaljnji poskusi so pokazali, da je mebendazol še bolj obetaven pri zdravljenju GBM [21]. V laboratorijskih testih je mebendazol pokazal citotoksične učinke na celične linije GBM in pri nizkih koncentracijah (0,1 do 0,3 μM) učinkovito uničil tumorske celice. Zdravilo je motilo tvorbo mikrotubulov, bistvenih sestavin za delitev celic, kar je povzročilo zmanjšano polimerizacijo tubulina v rakavih celicah. Ta motnja je ključna za njegove protirakave lastnosti.

Poleg tega je mebendazol na živalskih modelih znatno podaljšal preživetje do 63% pri miših, ki so jim vsadili gliomski tumor [21]. Glede na njegovo učinkovitost na živalskih modelih in uveljavljen varnostni profil mebendazol predstavlja obetavno novo možnost zdravljenja možganskih tumorjev, kot je GBM. Te ugotovitve potrjujejo možnost, da se mebendazol preizkusi v kliničnih preskušanjih kot nova terapevtska možnost za bolnike z možganskim rakom.

Mebendazol pri zdravljenju raka prostate

Kemoterapija z docetakselom za zdravljenje raka prostate ima omejene možnosti za izboljšanje preživetja. Da bi izboljšali njeno učinkovitost, so raziskovalci preučili možnost kombiniranja z drugimi zdravili. Na celičnih linijah raka prostate so preizkusili 857 zdravil iz knjižnic za ponovno uporabo, da bi našli primerno kombinacijo. Mebendazol, za katerega je znano, da zavira zlaganje mikrotubulov, se je izkazal za najbolj obetavnega kandidata. V kombinaciji z docetakselom je mebendazol znatno povečal celično smrt v laboratorijskih pogojih in na živalskih modelih [22]. To kombinirano zdravljenje je na dva različna načina ciljalo na strukturo mikrotubulov, kar je povzročilo večjo mitotično blokado G2/M in večjo apoptozo. Dvojno zdravljenje je povzročilo, da so tumorske celice med delitvijo tvorile nenormalna multipolarna vretena, zaradi česar so nastale aneuploidne progenitorne celice, ki so prispevale k celični smrti.

V študijah na živalih so liposomi, ki so vsebovali docetaksel in mebendazol, učinkovito zavirali rast tumorja prostate in podaljšali čas do napredovanja tumorja [22]. Te ugotovitve kažejo, da je kombinacija docetaksela z mebendazolom lahko učinkovita nova strategija zdravljenja raka prostate, odpornega na kemoterapijo.

Mebendazol proti vinkristinu pri zdravljenju možganskih tumorjev

Za zdravljenje možganskih tumorjev, kot je gliom nizke stopnje, se trenutno uporablja vinkristin, zaviralec mikrotubulov, vendar ne prodre dobro v možgane in povzroča resne neželene učinke, vključno s poškodbami živcev. Mebendazol, zdravilo za zdravljenje parazitskih okužb, ki ga je odobrila FDA, se v študijah na živalih obeta pri možganskih tumorjih in učinkoviteje prodira v možgane.

Raziskovalci so mebendazol testirali na celičnih linijah glioma in ugotovili, da podobno kot vinkristin zavira tvorbo mikrotubulov, kar povzroči celično smrt [23]. Učinkovitost mebendazola in vinkristina so primerjali pri miših z možganskimi tumorji. Mebendazol je znatno podaljšal čas preživetja, vinkristin pa ne. Na primer, miši, ki so bile zdravljene z mebendazolom v odmerkih 50 mg/kg in 100 mg/kg, so imele povprečni čas preživetja 17 oziroma 19 dni v primerjavi z 10,1 dneva v kontrolni skupini.

V študiji je bila ocenjena tudi toksičnost zdravila. Vinkristin je pri miših povzročil hude bolečine v živčevju in izgubo telesne teže, medtem ko je imel mebendazol manj hude stranske učinke. Kombinacija obeh zdravil je povečala toksičnost in poškodbe živcev. Ti rezultati kažejo, da je mebendazol lahko varnejša in učinkovitejša alternativa vinkristinu pri zdravljenju možganskih tumorjev.

Mebendazol pri zdravljenju raka trebušne slinavke

Preživetje pri raku trebušne slinavke je zaskrbljujoče nizko, zlasti pri metastatskem raku. Zato so v raziskovalnih študijah preučevali možnosti za spremembo namembnosti mebendazola v boju proti različnim fazam raka trebušne slinavke. V eni od študij so raziskovalci preverjali, ali lahko mebendazol prepreči nastanek prekurzorskih sprememb, poseže v tumorsko sluznico ali zavira rast in metastaziranje tumorja [24].

Z uporabo dveh mišjih modelov, enega za zgodnji pankreatitis (model KC) in drugega za napredovalega raka trebušne slinavke (model KPC), je bilo ugotovljeno, da mebendazol v primerjavi s kontrolno skupino znatno zmanjša težo trebušne slinavke, displazijo in nastanek intraepitelijske neoplazije [24]. Prav tako je zmanjšal fibrozo vezivnega tkiva in aktivacijo pankreatičnih stelatnih celic, ki so označevalci fibrogeneze. V agresivnem modelu KPC je mebendazol učinkovito zaviral rast tumorja kot zgodnje in pozno ukrepanje [24]. Zmanjšal je splošno incidenco raka trebušne slinavke in resnost jetrnih metastaz. Pri miših, zdravljenih z mebendazolom, je bilo manj vnetja, manj displazije in manjše tumorsko breme, z manj napredovalimi tumorji in metastazami.

Nadaljnja analiza je pokazala, da je bilo pri miših, ki so jih zdravili z mebendazolom, bistveno manj sprememb PanIN in desmoplazije strome [24]. Pri modelih zgodnjega posega je mebendazol povzročil znatno zmanjšanje označevalcev napredovanja tumorja in manj napredovalo nastajanje tumorja. Pri zdravljenih miših je bila pojavnost adenokarcinoma trebušne slinavke (PDAC) bistveno manjša, kar kaže, da je mebendazol upočasnil napredovanje tumorja. Ti rezultati kažejo, da mebendazol pomembno zmanjša rast tumorjev, zmanjša fibrozo in zmanjša napredovanje raka na modelih raka trebušne slinavke. Zaradi nizke toksičnosti in obetavnih rezultatov je mebendazol upravičen do nadaljnjih raziskav kot potencialna adjuvantna terapija za upočasnitev napredovanja raka in preprečevanje metastaziranja.

Mebendazol pri zdravljenju raka žolčnih poti

Na podlagi protirakavega potenciala mebendazola (MBZ) so njegove učinke na celice ciliarnega karcinoma (CCA) preučevali v laboratorijskih pogojih in na živalskih modelih [25]. Poskusi in vitro s celično linijo KKU-M213 so pokazali, da MBZ znatno zmanjša proliferacijo celic. To zmanjšanje je bilo povezano z znatnim povečanjem izražanja in aktivnosti kaspaze-3, encima, ki je ključen za apoptozo.

In vivo je peroralno dajanje MBZ golim mišim s podkožno presajenimi tumorji KKU-M213 povzročilo rahlo zmanjšanje rasti tumorja [25]. Test TUNEL, ki zazna apoptotične celice, je pokazal povečano število apoptotičnih celic v tumorskih tkivih miši, zdravljenih z MBZ. Ti rezultati kažejo, da lahko MBZ učinkovito zavira proliferacijo celic CCA prek apoptoze, ki jo aktivira kaspaza 3. Potrebne so nadaljnje študije, da bi ugotovili potencial MBZ kot alternativnega zdravljenja raka žolčnih poti.

Citotoksični in imunomodulatorni učinki

Mebendazol (Mbz) ima potencial kot zdravilo proti raku. Sprva so domnevali, da se proti raku bori z zaviranjem nastajanja mikrotubulov, nedavne študije pa so pokazale, da pomaga tudi pri preusmerjanju makrofagov iz vrste, ki spodbuja tumorje (M2), v vrsto, ki jih zavira (M1). Znanstvena študija je bila zasnovana tako, da je preučevala učinke Mbz na rakave celice, samostojno in v kombinaciji z drugimi načini zdravljenja raka, kot so citotoksična zdravila in protitelesa PD-1 [26]. Raziskovalci so testirali vzorce tumorjev bolnikov s solidnimi tumorji in krvnimi raki ter opazili, da ima Mbz sam po sebi sicer skromne učinke, vendar dobro deluje v kombinaciji z drugimi terapijami. Zlasti kombinacija Mbz s protitelesom PD-1 je znatno izboljšala imunski odziv proti raku na mišjem modelu, saj je povečala število makrofagov M1 in zmanjšala število makrofagov M2 v tumorjih. Ti rezultati kažejo, da je Mbz, zlasti v kombinaciji s terapijami, kot so protitelesa PD-1, lahko obetaven nov pristop k zdravljenju raka.

Mebendazol pri akutni mieloični levkemiji

Akutna mieloična levkemija (AML) je pogosta in agresivna oblika levkemije pri odraslih z nizko stopnjo preživetja. Glavna težava je odpornost na trenutno kemoterapevtsko zdravljenje. Raziskovalci so analizirali več kot 1.000 zdravil, odobrenih s strani FDA, in ugotovili, da mebendazol (MBZ) v laboratoriju učinkovito zavira rast celic AML [27-29]. Ugotovili so, da MBZ zavira rast različnih celičnih linij AML in celic kostnega mozga bolnikov z AML v koncentracijah, dosegljivih v človeškem telesu. Pomembno je, da je imel MBZ minimalen učinek na rast normalnih krvnih celic in endotelijskih celic, kar kaže na njegov potencial za selektivno delovanje na rakave celice. MBZ je v celicah AML povzročil mitotični zastoj in mitotično katastrofo, kar je privedlo do smrti teh tumorskih celic.

Zdravilo je zaviralo tudi ključne signalne poti (Akt in Erk), ki sodelujejo pri preživetju in proliferaciji celic AML. Na živalskih modelih je zdravljenje z MBZ upočasnilo napredovanje levkemije in znatno podaljšalo preživetje [27-29]. Te ugotovitve kažejo, da bi lahko MBZ uporabili kot novo terapevtsko sredstvo za AML, kar bi pomenilo potencialno novo možnost zdravljenja z minimalnimi stranskimi učinki.

Mebendazol pri zdravljenju raka glave in vratu

Ploščatocelični karcinom glave in vratu (HNSCC) je pogost in agresiven rak z visoko stopnjo ponovitev in odpornostjo na kemoterapijo. Glede na potrebo po novih načinih zdravljenja so raziskovalci preučevali možnosti ponovne uporabe mebendazola (MBZ) kot protirakavega sredstva za HNSCC.

V študijah z dvema človeškima celičnima linijama HNSCC, CAL27 in SCC15, je MBZ pokazal močnejši antiproliferativni učinek kot cisplatin, standardno kemoterapevtsko zdravilo [30]. MBZ je učinkovito zaviral rast celic, zaustavil napredovanje celičnega cikla, zmanjšal migracijo celic in povzročil apoptozo (programirana
celične smrti) v celicah HNSCC. Moduliral je tudi z rakom povezane poti, kot so ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 in MYC/MAX, na način, odvisen od konteksta.

Ugotovljeno je bilo, da MBZ deluje sinergistično s cisplatinom, kar poveča njegovo sposobnost zaviranja celične proliferacije in induciranja apoptoze [30]. Poleg tega je MBZ na živalskih modelih spodbujal diferenciacijo terminalnih celic CAL27 in keratinizacijo (oblika zorenja celic) tumorjev, ki izhajajo iz CAL27. Te ugotovitve kažejo, da se lahko MBZ uporablja kot varna in učinkovita možnost zdravljenja HNSCC, zlasti v kombinaciji z obstoječimi kemoterapevtiki, kot je cisplatin.

Mebendazol kot zdravilo za zdravljenje hepatocelularnega karcinoma, odpornega na kemoterapijo

Bolniki s hepatoblastomom, vrsto raka na jetrih, imajo pogosto slabe rezultate, če se tumorji ne odzivajo na predoperativno kemoterapijo, zaradi česar je kirurška odstranitev nepopolna. Raziskovalci so mebendazol opredelili kot potencialno zdravilo za kemorezistentnega raka jeter. V modelih celičnih kultur hepatoblastoma je mebendazol znatno zaviral kratkoročno in dolgoročno rast tumorskih celic [31]. Ugotovljeno je bilo, da je zdravilo ustavilo delitev celic in povzročilo programirano celično smrt s poseganjem v gene, ki sodelujejo v kompleksu unwindosome.

Za preskušanje učinkovitosti mebendazola v predkliničnih pogojih so mišim s tumorji pet dni na teden 16 dni peroralno dajali mebendazol v odmerku 40 mg/kg telesne teže. Rezultati so pokazali znatno zmanjšanje rasti tumorjev pri miših, ki so prejemale zdravilo Mebendazolm, v primerjavi z mišmi, ki so prejemale vehikel. Pomembno je, da so miši ohranile stabilno telesno težo in niso pokazale sprememb v telesnem videzu ali vedenju.

Nadaljnja analiza zdravljenih tumorjev je pokazala zmanjšanje števila proliferacijskih celic in povečanje območij celične smrti, za katere so značilne apoptotične celice in označevalec apoptoze cepljena kaspaza-3. Ti rezultati kažejo, da je mebendazol učinkovit in varen za uporabo pri zdravljenju kemično odpornega in agresivnega raka jeter.

Mebendazol: potencialni protirakavi in protitumorski mehanizmi

Na podlagi različnih študij so v nadaljevanju opisani nekateri možni protitumorski in protitumorski mehanizmi mebendazola [32].

Depolimerizacija tubulina:

Mebendazol (MBZ) je bil prvič preizkušen proti raku leta 2002, ko so dokazali, da moti tubulin v celicah človeškega pljučnega raka,
zaradi česar se ustavi delitev celic in povzroči njihovo smrt. Študije na miših s tumorji pljučnega raka so pokazale znatno zmanjšanje rasti tumorjev v 14 dneh po zdravljenju z MBZ. Druga študija je pokazala, da je MBZ učinkovito zaviral rast tumorjev pri gliomu (vrsta možganskega raka) v celičnih kulturah in na miših, kar je znatno izboljšalo stopnjo preživetja.

Zaviranje angiogeneze:

Angiogeneza, nastajanje novih krvnih žil, je pomembna za rast tumorjev. Ugotovljeno je bilo, da MBZ zavira ta proces na različnih modelih raka. Bistveno je zmanjšal nastajanje krvnih žil in rast tumorjev pri raku pljuč, dojk, jajčnikov, debelega črevesa in melanoma, ne da bi pri zdravljenih živalih pokazal toksičnost. Zdravilo je zaviralo tudi pljučne metastaze (širjenje raka v pljuča) na mišjih modelih pljučnega raka.

Zaviranje rakavih poti:

MBZ vpliva na več ključnih signalnih poti, ki sodelujejo pri napredovanju raka. Na primer, pri medulloblastomu, pogostem otroškem možganskem tumorju, je zaviral signalno pot Hedgehog, kar je pri miših povečalo preživetje. Prav tako je vplival na poti, povezane s proteinskimi kinazami, ki so vključene v različne vrste raka, vključno z rakom debelega črevesa in melanomom, pri čemer je zaviral rast rakavih celic in spodbujal njihovo smrt.

preobčutljivost na kemoterapijo in radioterapijo:

MBZ poveča učinkovitost kemoterapije in radioterapije, saj poveča občutljivost rakavih celic na ta zdravljenja. Študije so pokazale, da MBZ v kombinaciji z radioterapijo poveča učinkovitost zdravljenja trojno negativnega raka dojk in glioblastoma, saj naredi tumorske celice bolj dovzetne za poškodbe in smrt.

Indukcija apoptoze:

Dokazano je, da MBZ povzroča apoptozo (programirano celično smrt) v različnih rakavih celicah, vključno z melanomom in adrenokortikalnim karcinomom. Aktivira poti, ki vodijo v celično smrt, kot je mitohondrijska pot, kar prispeva k njegovi učinkovitosti proti raku.

Zaviranje kinaz:

Kinaze so encimi, ki imajo pomembno vlogo pri rasti in preživetju rakavih celic. MBZ zavira več ključnih kinaz, vključno s tistimi, ki sodelujejo pri kolorektalnem raku in melanomu, ter tako zmanjšuje proliferacijo in preživetje rakavih celic.

Modulacija imunskega odziva:

MBZ prav tako modulira imunski odziv na tumorje. Spodbuja aktivnost imunskih celic, ki napadajo rakave celice, in zmanjšuje dejavnike, ki spodbujajo rast tumorjev. Študije so pokazale, da lahko MBZ spodbudi imunski odziv proti tumorju, zato je obetaven kandidat za imunoterapijo.

Na splošno mebendazol kaže, da lahko deluje kot protirakavo sredstvo z različnimi mehanizmi, vključno s preprečevanjem delitve tumorskih celic, zaviranjem nastajanja krvnih žil v tumorjih, vplivanjem na poti rasti tumorjev, povečanjem učinkovitosti kemoterapije in radioterapije, povzročanjem smrti tumorskih celic, zaviranjem ključnih encimov in modulacijo imunskega odziva proti tumorskim celicam. Te ugotovitve kažejo, da bi lahko MBZ ponovno uporabili pri zdravljenju raka, kar daje novo upanje bolnikom z različnimi vrstami raka.

Povezave

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. in Hong, S.J., 2021. Albendazol in mebendazol kot protiparazitska in protirakava sredstva: posodobitev. The Korean Journal of Parasitology, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Monoterapija z mebendazolom in dolgoročna kontrola bolezni pri metastatskem adrenokortikalnem karcinomu.  Praktično. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Preusmeritev zdravil od mize do postelje: remisija tumorja z antihelmintičnim zdravilom mebendazol pri odpornem metastatskem raku debelega črevesa. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazol; od antiparazitskega zdravila do obetavnega kandidata za spremembo namembnosti zdravil pri kolorektalnem raku. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Antiparazitik mebendazol ima koristi za preživetje v dveh predkliničnih modelih glioblastoma multiforme. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H. in drugi Popravek avtorja: Benzimidazoli povzročajo hkratno apoptozo in piroptozo človeških celic glioblastoma prek zaustavitve celičnega cikla. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Penetracija v možgane in učinkovitost različnih polimorfov mebendazola v modelu možganskega tumorja na miših.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing mebendazol as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Napovedovanje novih indikacij za odobrena zdravila z uporabo proteokemometrične metode.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelminthic Mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. Sprememba namembnosti mebendazola za zdravljenje meduloblastoma. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Sredstva, usmerjena na mikrotubule, lahko senzibilizirajo rakave celice na ionizirajoče sevanje z interfaznim mehanizmom. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molecular target prediction unveils mebendazol as a potent MAPK14 inhibitor.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Mebendazol okrepi radioterapijo pri trojno negativnem raku dojke. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. in Koegel, A., 2024. Repurposing mebendazol against triple-negative breast cancer leptomeningeal disease. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. in Jeong, B.K., 2021 Protirakavi učinek derivatov benzimidazola, zlasti mebendazola, na trojno negativnega raka dojke (TNBC) in na radioterapijo odpornega TNBC in vivo in in vitro. Molekule, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D. in Riggins, G. J. (2016). Kombinacija mebendazola in nesteroidnega protivnetnega zdravila za zmanjšanje nastanka tumorja v predkliničnem modelu raka debelega črevesa. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Potencial in mehanizem mebendazola za zdravljenje in vzdrževanje raka jajčnikov. Ginekološka onkologija, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. in Riggins, G.J., 2020. mebendazol zavira rast tumorja in preprečuje pljučne metastaze na modelih napredovalega raka ščitnice. Endokrini rak, 27(3), str. 123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. in Riggins, G.J., 2018. Mebendazol in sevanje v kombinaciji povečata preživetje s protirakavimi mehanizmi v intrakranialnem modelu malignega meningioma na glodalcih. Časopis za nevroonkologijo, 140, str. 529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. in Riggins, G.J., 2011. antiparazitik Mebendazol ima koristi za preživetje v dveh predkliničnih modelih glioblastoma multiforme. Nevroonkologija, 13(9), str. 974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. et al.Na zaslonu za ponovno uporabo je mebendazol opredeljen kot klinični kandidat za sinergijo z docetakselom pri zdravljenju raka prostate. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. et al.Ponovna uporaba mebendazola kot nadomestka za vinkristin pri zdravljenju možganskih tumorjev. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). Mebendazol moti stromalno desmoplazijo in tumorigenezo v dveh modelih raka trebušne slinavke. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. UČINEK ANTIPARAZITIČNEGA ZDRAVILA Mebendazol NA RAST CHOLANGIOKARCINOMA. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. in Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendazol poveča protirakavi učinek irinotekana in zaviralca kontrolnih točk in vitro in in vivo. Annals of Oncology, 34, str. S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. in Gu, H., 2018. Mebendazol izkazuje močno protilevkemično aktivnost pri akutni mieloični levkemiji. Experimental cell research, 369(1), str. 61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. in Wang, W., 2020: Mebendazol je močan zaviralec kemorezistentnih celic akutne limfoblastne levkemije T. Toksikologija in uporabna farmakologija, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. in Aali, E., 2020. Protihelmintično zdravilo mebendazol povzroči apoptozo v rakavih celicah T-celične levkemije/limfoma odraslih: in-vitro poskus. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research, 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. in Zou, Y., 2017. Anthelmintik mebendazol poveča učinek cisplatina na zaviranje proliferacije celic in spodbuja diferenciacijo ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu (HNSCC). Oncotarget, 8(8), str. 12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. in Schmid, I., 2022. Rakovi, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. in Bresciani, R., 2019. Mebendazol kot kandidat za repurposing zdravil v onkologiji: obsežen pregled trenutne literature. Rakovi, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284