Meldonij - izobraževalno gradivo

Meldonij, znan tudi pod trgovskim imenom mildronat, je sintetična spojina, ki so jo prvič razvili v Latviji v času Sovjetske zveze [1]. Prvotno jo je na Inštitutu za organsko sintezo v Rigi (Latvijska SSR) ustvaril profesor Ivars Kalviņš, kot farmacevtski izdelek pa jo je v osemdesetih letih prejšnjega stoletja uvedlo latvijsko farmacevtsko podjetje Grindex. Sprva so ga uporabljali v veterinarski medicini za povečanje rasti živali, pozneje pa so ga ponovno uporabili pri ljudeh za zdravljenje številnih bolezni srca in ožilja ter presnovnih bolezni.

Razvoj meldonija so spodbudila raziskovalna prizadevanja v Sovjetski zvezi za izboljšanje porabe energije in vzdržljivosti pri živalih in ljudeh. V poznem sovjetskem obdobju in po razpadu ZSSR je meldonij postal priljubljen kot kardioprotektivno zdravilo v različnih vzhodnoevropskih državah. Uporabljali so ga za zdravljenje stanj, kot so angina pektoris, srčno popuščanje in pri rehabilitaciji po operacijah na srcu. Čeprav je bil meldonij dobro znan v vzhodni Evropi in državah po koncu Sovjetske zveze, je mednarodno pozornost pridobil šele okoli leta 2016, ko je Svetovna protidopinška agencija (WADA) prepovedala njegovo uporabo v profesionalnem športu zaradi dokazov, da lahko izboljša športno zmogljivost. To je privedlo do večje svetovne ozaveščenosti o tej spojini in njenih lastnostih.

Kemična sestava in lastnosti: Kemijsko ime meldonija je 3-(2,2,2,2-trimetilhidrazin) propionat dihidrat. Strukturno je majhna organska molekula, ki vsebuje hidrazinsko skupino. Ta edinstvena struktura omogoča, da meldonij vpliva na presnovo karnitina, hranila, ki sodeluje pri prenosu maščobnih kislin v mitohondrije za proizvodnjo energije.

Na voljo so formulacije: Meldonij se običajno prodaja v obliki kapsul, raztopin za injiciranje in drugih peroralnih oblik. V zdravstvenih ustanovah, kjer je odobren, je običajno potreben zdravniški recept.

Meldonij kot kardioprotektivno sredstvo

Meldonij, ki je bil prvotno razvit za pomoč telesu v razmerah z nizko vsebnostjo kisika, se pogosto preučuje kot zdravilo za zaščito srca. Pomaga srcu, da bolje deluje po hudih srčnih napadih, zmanjšuje raven škodljivih snovi, povezanih z boleznimi srca, in izboljšuje kakovost življenja v izjemno vročih ali hladnih vremenskih razmerah. Mikhin in drugi (2014) so na primer preučevali 140 bolnikov (povprečna starost približno 55 let) s hudo vrsto srčnega infarkta, znanega kot miokardni infarkt z valom Q [2]. Bolniki so prejemali meldonij v odmerku 1 g/dan intravensko 2 tedna, nato pa so do 1,5 meseca prejemali meldonij peroralno. V primerjavi s tistimi, ki so prejemali samo standardno zdravljenje, so si bolniki, ki so prejemali meldonij, hitreje povrnili polnilno sposobnost srca. To se je pokazalo z nižjimi vrednostmi NT-proBNP, označevalca srčnega stresa v krvi. Skupina, ki je jemala meldonij, je imela tudi manj nevarnih težav s srčnim ritmom kmalu po zdravljenju z arterijskim dekongestivom. Poleg tega so imeli manj znakov oksidativnega stresa, ki lahko poškoduje srce. Ti rezultati kažejo, da lahko zgodnji začetek zdravljenja z meldonijem pri srčnem infarktu zmanjša tveganje za usodne težave s srčnim ritmom in izboljša splošni izid bolnika.

V drugi študiji so se Dambrova in drugi (2013) osredotočili na učinek meldonija na trimetilamin N-oksid (TMAO), snov, povezano z zamašitvijo arterij ali aterosklerozo [3]. Osem zdravih prostovoljcev je jemalo meldonij (500 mg dvakrat na dan) po zaužitju prehrane, bogate s TMAO. Z meldonijem so imeli v krvi bistveno nižje vrednosti TMAO, več TMAO pa je iz telesa odšlo z urinom. Z zmanjšanjem ravni TMAO lahko meldonij prepreči poškodbe arterij in zmanjša tveganje za bolezni srca.

Meldonij je koristen tudi v težkih vremenskih razmerah. Smirnova in drugi (2014) so v vročih poletnih razmerah dajali meldonij (500 mg/dan) ljudem s srčnimi težavami [4]. V primerjavi s tistimi, ki meldonija niso jemali, so imeli ti bolniki stabilnejši krvni tlak in srčni utrip ter višjo raven natrija. Prav tako so se na splošno počutili bolje, kar so dokazovali z boljšimi ocenami kakovosti življenja. Pomembno je, da je meldonij pomagal nadzorovati škodljivi oksidativni stres, povezan z vročino. Podobno so med mrzlo zimo Smirnova in drugi (2014) preučevali bolnike s CVD, ki so poleg rednega zdravljenja jemali meldonij (1000 mg/dan) [5]. Ti bolniki so ohranili stabilno raven sladkorja in holesterola v krvi, medtem ko sta se ti ravni poslabšali pri tistih, ki niso jemali meldonija. Uporabniki meldonija so poročali tudi o boljšem počutju v najhladnejših mesecih, kar kaže na to, da meldonij pomaga telesu, da se prilagodi na težke vremenske razmere in ostane zdravo.

Meldonij lahko izboljša delovanje srca, zmanjša bolečino v prsih, stabilizira srčni ritem in izboljša odziv telesa na stres med okrevanjem po miokardnem infarktu. V študiji Statsenko in drugi (2014) so preučevali 60 bolnikov, starih od 45 do 75 let, ki so okrevali po miokardnem infarktu [6]. Približno tri do štiri tedne po miokardnem infarktu so ti bolniki imeli simptome kroničnega srčnega popuščanja. Polovica jih je 10-14 dni skupaj z običajno terapijo intravensko prejemala meldonij v odmerku 1000 mg/dan, druga polovica pa le standardno zdravljenje. V primerjavi s standardno skupino so bolniki, ki so prejemali meldonij, poročali o manjšem številu napadov angine pektoris (bolečine v prsih), redkeje so uporabljali nitroglicerin in imeli manj aritmij. Izkazali so tudi izboljšanje variabilnosti srčnega utripa (HRV), kar kaže na to, da je bil njihov nadzorni sistem srca bolj stabilen. Njihova kakovost življenja se je izboljšala bolj kot v skupini brez meldonija. Kratkotrajna uporaba meldonija je torej tem bolnikom pomagala pri hitrejšem okrevanju in boljšem počutju po srčnem infarktu.

V kliničnem preskušanju so Statsenko in drugi (2014) ponovno testirali meldonij v odmerku 1000 mg/dan intravensko 10-14 dni pri bolnikih s srčnim popuščanjem, ki so bili v zgodnji fazi po miokardnem infarktu [7]. V primerjavi s tistimi, ki so prejemali standardno zdravljenje, so imeli bolniki, zdravljeni z meldonijem, manj epizod bolečine v prsih, manj nerednih srčnih utripov in manj znakov obremenitve srca. Njihova struktura in delovanje srca sta bila na testih videti bolje, izboljšale pa so se tudi vrednosti HRV. Ti rezultati potrjujejo možnost, da meldonij pomaga bolnikom pri okrevanju v prvih tednih po srčnem infarktu.

Meldonij pomaga tudi bolnikom s sladkorno boleznijo. Belikova in drugi (2019) so preučevali bolnike s postmiokardno aterosklerozo (brazgotinjenje po miokardnem infarktu) in sladkorno boleznijo tipa 2 [8]. Ti bolniki so 12 tednov skupaj jemali meldonij in taurin. V primerjavi s skupino, ki ni jemala meldonija, so imeli boljše rezultate HRV. Boljša HRV pomeni, da se srce bolje prilagaja in ostaja bolj stabilno pod stresom. Z zmanjšanjem škodljivega oksidativnega stresa in izboljšanjem nadzora srčnega ritma lahko meldonij v kombinaciji s taurinom pripomore k boljšemu zdravju srca pri bolnikih s sladkorno boleznijo.

Podobno sta Nečajeva in Želtikova (2015) preučevali 67 bolnikov kmalu po miokardnem infarktu [9]. Ena skupina je 12 tednov prejemala standardno zdravljenje ishemične bolezni srca, druga skupina pa meldonij skupaj s standardno oskrbo. Skupina, ki je jemala meldonij, je imela manj epizod angine pektoris, manj nenormalnih srčnih ritmov in nižji krvni tlak. Prav tako so se bolje počutili in poročali o manjši tesnobi. Te izboljšave kažejo, da meldonij pomaga vzpostaviti energijsko ravnovesje srca in zmanjšuje škodljive stranske produkte, ki lahko nastanejo po srčnem infarktu.

Mildronium ima podobno učinkovitost kot standardna zdravila pri zdravljenju možganske kapi, poleg tega pa lahko pomaga izboljšati delovanje srca, zmanjšati obremenitev srca ter spodbujati zdrave krvne žile in krvni obtok. V študiji Zhuja in drugih (2013) so mildronat primerjali s cinepazidom v študiji 227 bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo [10]. Obe skupini sta prejemali tudi aspirin. Po dveh tednih in ponovno po treh mesecih med obema terapijama ni bilo pomembnih razlik. Bolniki, ki so prejemali mildronat, so okrevali podobno hitro in niso imeli hujših stranskih učinkov kot bolniki, ki so prejemali cinepazid. To kaže, da je mildronat enako varen in učinkovit kot standardno zdravljenje možganske kapi.

Liepinsh in drugi (2011) so preučevali zdrave prostovoljce, ki so štiri tedne jemali mildronat (500 mg dvakrat na dan) [11]. Ugotovili so, da je mildronat zmanjšal raven snovi, imenovane l-karnitin, v krvi, hkrati pa povečal raven druge snovi, γ-butirobetaina. Prav tako je povzročil večje izločanje teh snovi z urinom. Sprememba teh ravni lahko pomaga ljudem z nekaterimi presnovnimi boleznimi in boleznimi srca. Čeprav so potrebne nadaljnje raziskave, bi lahko učinki mildronata na te snovi pripomogli k boljšemu zdravju srca in uporabi energije v telesu.

Meldonij lahko pomaga tudi bolnikom po miokardnem infarktu, zlasti tistim s sladkorno boleznijo. Statsenko in drugi (2007) so preučevali bolnike, ki so bili 3-4 tedne po infarktu in so imeli kronično srčno popuščanje (KSP) ter sladkorno bolezen tipa 2 [12]. Pri tistih, ki so jemali mildronat (1 g/dan) skupaj s standardnim zdravljenjem, so ugotovili boljšo črpalno zmogljivost srca, boljšo toleranco na telesno vadbo in boljše delovanje ledvic kot pri tistih, ki so prejemali samo standardno zdravljenje. Imeli so tudi bolj zdravo raven holesterola in nadzor nad krvnim sladkorjem. Na splošno so se ti bolniki med okrevanjem počutili bolje in stabilneje.

Poleg tega se zdi, da mildronat pomaga starejšim bolnikom s koronarno srčno boleznijo. Shabalin in drugi (2006) so preučevali njegove učinke pri starejših bolnikih s KVČB in srčnim popuščanjem [13]. Pri tistih, ki so 12 tednov jemali mildronat (500 mg/dan), so ugotovili manj škodljive oksidacije LDL ("slabega" holesterola) in povečanje dušikovega oksida, snovi, ki pomaga sproščati krvne žile. Te spremembe lahko pripomorejo k boljši cirkulaciji in dolgoročno ščitijo srce. Poleg tega sta Nevzorov in Markevich (2013) preučevala bolnike z nenadnimi (akutnimi) in dolgotrajnimi (kroničnimi) težavami s pretokom krvi v možganih. Bolnikom sta intravenozno dala enkratni 1000 mg odmerek meldonija [14]. Po zdravljenju se je pri njih pokazalo znatno izboljšanje. Ti rezultati kažejo, da lahko meldonij pomaga bolnikom pri obvladovanju možganske ishemije tako pri nujni kot pri redni oskrbi, zaradi česar je potencialno učinkovita terapevtska možnost.

V drugi študiji so Statsenko in drugi (2008) preučevali bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in poškodbo živcev (senzomotorična nevropatija) [15]. Polovica jih je tri mesece prejemala standardno zdravljenje ter alfa-lipoično kislino in meldonij (1 g/dan), drugi pa meldonija niso prejemali. Tisti, ki so jemali meldonij, so se na splošno bolje odrezali. Imeli so boljše živčne teste, boljšo oksigenacijo tkiv in manj oksidativnega stresa. To pomeni, da lahko meldonij ščiti živce in zmanjšuje škodo, ki jo povzročajo nestabilne molekule, imenovane prosti radikali. Poleg tega so Tanashyan in drugi (2020) testirali meldonij (1000 mg/dan) pri bolnikih s kroničnimi težavami s pretokom krvi v možganih, ki so posledica visokega krvnega tlaka in bolezni arterij [16]. V primerjavi s tistimi na standardnem zdravljenju so bolniki, ki so jemali meldonij, razmišljali jasneje in hitreje. Počutili so se tudi mirnejše, imeli so manj simptomov tesnobe, izboljšala pa se je tudi kakovost njihovega življenja. Meldonij je tudi pripomogel k boljšemu delovanju krvnih žil in znižal nekatere škodljive označevalce. To kaže, da lahko meldonij pomaga izboljšati duševne funkcije, razpoloženje in zdravje krvnih žil pri ljudeh s stalnimi težavami z možganskim krvnim obtokom.

Na antioksidativne učinke meldonija so opozorili tudi Suslin in drugi (2003) [17]. Preučevali so bolnike z manjšo možgansko kapjo in težavami s pretokom krvi, ki so jemali mildronat (500 mg/dan) ali L-karnitin. Oba sta zmanjšala škodljivo oksidacijo maščob v krvi, L-karnitin pa je pomagal tudi pri nadzoru ravni sladkorja v krvi ter izboljšal mišljenje in spomin. Te ugotovitve potrjujejo vlogo mildonija pri zaščiti možganov in krvnih žil pred poškodbami. Ol'binskaia in Golokolenova (1990) sta tudi ugotovili, da meldonij pomaga zmanjšati nekatere vrste nenormalnih srčnih utripov pri ljudeh z boleznimi srca [18]. Pri intravenskem dajanju je povečal tudi moč srca, bolniki pa so ga dobro prenašali in niso poročali o neželenih učinkih.

Zdi se, da meldonij pospešuje celjenje srca po srčnem infarktu, izboljšuje pretok krvi, zmanjšuje bolečine v prsih in zmanjšuje tveganje za zaplete. Uporaben je lahko samostojno ali v kombinaciji z drugimi zdravili. Študije kažejo, da lahko meldonij sam ali v kombinaciji z drugimi zdravili pospeši okrevanje po srčnem infarktu ter pomaga pri obvladovanju bolečine v prsih in simptomov srčnega popuščanja. Teplyakov in drugi (2003) so v klinični študiji preučevali 47 bolnikov s poškodbo srca po srčnem infarktu [19]. Ena skupina je imela blago srčno popuščanje in je jemala samo meldonij (0,75-1 g/dan). Druga skupina je imela težje srčno popuščanje in je tri tedne jemala meldonij skupaj z atenololom (25-50 mg/dan). V obeh skupinah je meldonij pomagal zmanjšati potrebo srca po kisiku in ublažil bolečine v prsih. V skupini s hudim srčnim popuščanjem je kombinacija meldonija z atenololom zagotovila še večjo zaščito, ne da bi škodovala pretoku krvi. Le pri nekaj bolnikih (4,2%) so se pojavili manjši neželeni učinki. To kaže, da lahko meldonij sam ali z atenololom varno podpira zdravje srca pri ljudeh, ki so doživeli srčni infarkt.

Druga študija, ki so jo opravili Savchuk in drugi (1991), je preučevala učinek meldonija na pretok krvi v srcu [20]. Pri živalih je meldonij odprl krvne žile v srcu, izboljšal pretok krvi in zaščitil srce v razmerah z nizko vsebnostjo kisika. Podobne rezultate so opazili tudi pri ljudeh z bolečino v prsih (angino pektoris), kjer je meldonij spodbujal boljši pretok krvi skozi koronarne arterije, kar je pomagalo zmanjšati obremenitev srca. Poleg tega so Svanidze in drugi (2006) pri 20 bolnikih, ki so pravkar preboleli miokardni infarkt, kombinirali meldonij z dvema drugima terapijama (visokim odmerkom raztopine glukoze, insulina in kalija ter preduktalno MR) [21]. V primerjavi z 20 bolniki, ki so prejemali standardno terapijo, so imeli bolniki s to "presnovno triado" manj motenj srčnega ritma in so se hitreje pozdravili, kar se je kazalo v hitrejši normalizaciji sprememb EKG. To nakazuje, da lahko dodajanje meldonija v načrt zdravljenja pripomore k učinkovitejšemu zdravljenju srca po srčnem infarktu.

Študije tudi kažejo, da lahko meldonij ublaži bolečine v prsih, poveča telesno vzdržljivost in pomaga ljudem z napredovalim srčnim popuščanjem, če se uporablja skupaj s standardnimi terapijami. Dudko in drugi (1989) so preučevali 50 bolnikov z angino pektoris, povzročeno z aktivnostjo [22]. Primerjali so samo mildronat s placebom, za merjenje napredka bolnikov pa so uporabili teste telesne vadbe na stacionarnih kolesih. Tisti, ki so jemali mildronat, so doživeli manj napadov angine pektoris in so lahko vadili dlje časa pred pojavom simptomov. To pomeni, da lahko mildronat pomaga zmanjšati bolečino v prsih in povečati telesno zmogljivost pri ljudeh, pri katerih se angina pektoris poslabša zaradi telesne vadbe.

Druga študija, ki so jo opravili Chumburidze in drugi (2005), je obravnavala bolnike s hudim kroničnim srčnim popuščanjem, razvrščenim v razred III-IV po NYHA [23]. Ti bolniki so že jemali standardno zdravljenje, kot so diuretiki, zaviralci ACE, blokatorji beta in digoksin. Po dodajanju mildronata so bolniki pokazali izrazito izboljšanje. Med 6-minutnim testom so lahko hodili dlje, na ultrazvoku se jim je izboljšalo delovanje srca in napredovali so v boljši razred srčnega popuščanja, kar pomeni, da so jih simptomi manj omejevali. To kaže, da lahko dodajanje mildronata pripomore k učinkovitejšemu delovanju srca, kar bolnikom s hudim srčnim popuščanjem zagotavlja boljšo kakovost življenja.

Študije o meldoniju na ljudeh kažejo, da ima lahko pomembno vlogo kot kardioprotektivno sredstvo. Študije so pokazale, da meldonij pomaga izboljšati delovanje srca po hudih srčnih napadih, povečuje zmogljivost vadbe, stabilizira srčni ritem in zmanjšuje bolečine v prsih. Pri okrevanju pomaga tako, da spodbuja boljšo izrabo energije v srcu, zmanjšuje škodljive stranske produkte presnove in ščiti srce v težkih razmerah, kot so ekstremne temperature in okolja z nizko vsebnostjo kisika. Meldonij ima potencialne koristi tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo, srčnim popuščanjem in drugimi dejavniki tveganja za srce in ožilje. Čeprav so potrebne nadaljnje raziskave za popolno razumevanje njegovih mehanizmov in vzpostavitev standardnih protokolov zdravljenja, obstoječi dokazi kažejo, da je meldonij lahko varen in učinkovit dodatek k zdravljenju za izboljšanje zdravja srca in rezultatov zdravljenja bolnikov.

Meldonij za vzdržljivost in učinkovitost vadbe

Meldonij (mildronat) je pokazal velik potencial za izboljšanje vzdržljivosti, telesne zmogljivosti in splošne telesne pripravljenosti pri ljudeh z različnimi boleznimi srca. Zdi se, da bolnikom pomaga pri daljši vadbi, manjših simptomih in boljši kakovosti življenja, če ga dodamo standardnemu zdravljenju. Liamina in drugi (2014) so v kliničnem preskušanju preučevali 35 bolnikov z boleznimi srca, pri katerih so opravili poseg, imenovan perkutana koronarna intervencija (PCI) [24]. Vsi bolniki so štirinajst dni sodelovali pri 10 sejah nadzorovane telesne vadbe z intenzivnostjo približno 80%. Ena skupina je prejemala tudi meldonij (1000 mg/dan). V primerjavi s tistimi, ki so trenirali brez meldonija, je skupina z meldonijem telovadila bistveno dlje ter pokazala izboljšanje porabe kisika in rezultatov srčnih testov. Imeli so tudi bolj zdrave krvne označevalce, povezane s srčnim stresom. Skratka, meldonij je tem bolnikom pomagal, da so iz vadbe potegnili več, saj je podaljšal trajanje vadbe in povečal moč, s katero so se lahko potrudili.

V drugi študiji so Gureev in drugi (2021) preučevali miši, ki so intenzivno plavale [25]. Ta naporna vadba je povzročila oksidativni stres in poškodovala dele srca, ki proizvajajo energijo. Ko so mišim dali meldonij, je bilo njihovo srce bolje zaščiteno, tudi pri hudem fizičnem stresu. S spodbujanjem energijskega ravnovesja in zmanjševanjem škodljivih učinkov je meldonij pomagal ohranjati njihovo telesno zmogljivost in zaščitil srce pred poškodbami, povezanimi s stresom. Poleg tega so Dzerve in drugi (2011) testirali različne odmerke meldonija pri več kot 500 bolnikih s stabilno angino pektoris, vrsto bolečine v prsih, ki se pojavi med vadbo [26]. Po 12 tednih se je pri tistih, ki so jemali skupaj 1000 mg meldonija na dan (razdeljeno v dva odmerka po 500 mg), najbolj izboljšalo trajanje vadbe, preden se pojavi bolečina v prsih. Manjši odmerki niso pomagali v tolikšni meri, prav tako pa tudi večji odmerki niso bili tako učinkoviti. Ustrezen odmerek meldonija je tem bolnikom omogočil daljšo in intenzivnejšo vadbo z manj nelagodja.

Poleg tega so Grigoryan in drugi (2019) preučevali 147 bolnikov z ishemično boleznijo srca (IHD) in nevarnim srčnim ritmom [27]. Polovica jih je dva meseca skupaj z običajnimi zdravili jemala meldonij. Ti bolniki niso imeli le manj epizod bolečine v prsih in nenormalnega srčnega utripa, temveč so izboljšali tudi svojo zmožnost vadbe. Meldonij je pripomogel k učinkovitejšemu delovanju srca, kar je bolnikom omogočilo, da so bili bolj aktivni in so vadbo prenašali z manj nelagodja. V drugi študiji so Nečajeva in drugi (2014) preučevali bolnike z displazijo vezivnega tkiva [28]. Po desetdnevnem intravenskem in nato štirimesečnem peroralnem jemanju mildronata so ti bolniki pokazali boljše delovanje srca in lažje prenašali telesno dejavnost. Poročali so, da so se počutili močnejši, manj utrujeni in da so uživali boljše splošno počutje. O resnih neželenih učinkih niso poročali, kar kaže na to, da lahko mildronat pri tej skupini varno pripomore k boljši telesni zmogljivosti.

Poleg tega so se Kalvinš in drugi (2006) osredotočili na starejše bolnike s kroničnim srčnim popuščanjem, ki zaradi utrujenosti in zadihanosti pogosto omejuje dejavnost [29]. Tisti, ki so svojemu rednemu zdravljenju za en mesec dodali mildronat (750 mg/dan), so imeli manj napadov angine pektoris, bolje so se počutili pri vsakodnevnih opravilih in se bolje odrezali pri testih hoje. To kaže, da lahko mildronat tudi pri starejših ljudeh s hudo srčno boleznijo poveča njihovo sposobnost za aktivnost in izboljša njihovo vsakodnevno vzdržljivost. Tudi Lyamina in drugi (2016) so preučevali bolnike, ki so okrevali po postopku delne revaskularizacije, znanem kot PCI. Vsi udeleženci so sodelovali v strukturiranem programu vadbene rehabilitacije, ki je vključeval seanse na tekočem traku z naraščajočo intenzivnostjo [30]. Ena skupina je prejemala tudi meldonij (1000 mg/dan intravensko), druga ne, tretja skupina pa se ni držala programa vadbe. Po 2,5 meseca so največje izboljšanje dosegli tisti, ki so meldonij kombinirali z vadbo. Trajanje vadbe so podaljšali za skoraj 44%, raven MET (metabolni ekvivalent) pa so povečali za več kot 42%. V primerjavi z njimi so se bolniki, ki so vadili brez meldonija, izboljšali manj, tisti, ki niso vadili, pa zelo malo. To kaže, da lahko meldonij poveča koristi vadbene rehabilitacije, zaradi česar je stroškovno učinkovit dodatek k oskrbi po PCI.

V drugi študiji so Baulin in drugi (2015) testirali različne kombinacije zdravil na podganah, ki so izvajale test prisilnega plavanja [31]. S tem testom se meri, kako dolgo lahko živali plavajo, preden se utrudijo, kar odraža njihovo telesno vzdržljivost. Raziskovalci so ugotovili, da je kombinacija asparcam, mildronat (meldonij) in metaprote dala najboljše rezultate, saj je podganam omogočila daljše plavanje brez škodljivih stranskih učinkov. To kaže, da je meldonij lahko del varne in učinkovite formule za povečanje telesne zmogljivosti.

Te študije dosledno kažejo, da meldonij izboljša toleranco za vadbo, vzdržljivost in splošno telesno zmogljivost - tako pri bolnikih z boleznimi srca po srčni operaciji kot pri živalskih modelih, ki so izpostavljeni naporni vadbi. Zdi se, da meldonij v kombinaciji s standardnimi terapijami in programi vadbe pomaga posameznikom, da vadijo dlje, imajo manj simptomov in izboljšajo kakovost življenja, pogosto brez večjih stranskih učinkov. Zdi se, da je za doseganje najboljših rezultatov ključno optimalno odmerjanje, zlasti približno 1 000 mg/dan. Čeprav so potrebne nadaljnje raziskave za popolno razumevanje njegovih mehanizmov in potrditev njegovih koristi pri širši populaciji, je meldonij obetaven dodatek k strategijam za povečanje telesne zmogljivosti in podporo rehabilitaciji po srčnih posegih.

Drugi možni učinki meldonija

Meldonij se v različnih raziskovalnih modelih preučuje tudi zaradi drugih koristi za zdravje in učinkovitost, ki presegajo njegovo tradicionalno uporabo za podpiranje delovanja srca [32]. Študije, ki so vključevale različne modele - od visokogorskih razmer in možganske kapi do nevrodegenerativnih bolezni in kognitivnih motenj - kažejo, da lahko meldonij pomaga zaščititi celice, izboljšati presnovo in izboljšati splošno delovanje možganov, pljuč in reproduktivnega sistema. Podpira boljšo proizvodnjo energije v pogojih z nizko vsebnostjo kisika, ščiti nevrone pred poškodbami, izboljšuje spomin in učenje ali povečuje kakovost semena in raven testosterona pri živalih.

Zaščita pred poškodbami pljuč, ki jih povzroča hipoksija

V študiji, ki je simulirala poškodbo pljuč na visoki nadmorski višini, so švicarske miši in pljučne celice postavili v razmere z nizko vsebnostjo kisika [33]. Meldonij je pomagal ohranjati zdrava pljuča, saj je nadzoroval, kako celice porabljajo energijo, in zmanjšal škodljivi oksidativni stres. To je storil tako, da je vplival na ključni encim, imenovan PFKP, in aktiviral Nrf2, beljakovino, ki krepi naravne obrambne mehanizme telesa. S tem je zaščitil celične tovarne energije (mitohondrije) in predlagal nov način za preprečevanje ali zmanjševanje poškodb pljuč, ki jih povzroča okolje z nizko vsebnostjo kisika.

Nevroprotekcija pri možganski ishemiji in reperfuziji

V študiji modela možganske kapi so podganam zaprli glavno možgansko arterijo, živčnim celicam pa so v laboratoriju odvzeli kisik in hranilne snovi [34]. Zdravljenje z meldonijem je privedlo do zmanjšanja območij možganskih poškodb, boljšega gibanja in izboljšanja splošnega zdravja možganov. Nervne celice je ohranil pri življenju, saj je ohranil obliko in delovanje njihovih energetskih tovarn (mitohondrijev), okrepil naravno antioksidativno obrambo in zagotovil neprekinjeno proizvodnjo energije (ATP). Poleg tega je meldonij pomagal popraviti poškodovane mitohondrijske procese in sprožil signale (prek poti Akt/GSK-3β), ki so zaščitili živčne celice pred smrtjo.

Meldonij pri Huntingtonovi bolezni

Raziskovalci so preučevali učinke meldonija na porabo celične energije v laboratorijskih in živalskih modelih Huntingtonove bolezni (HD) [35]. Meldonij je izboljšal način, kako celice uporabljajo energijo, zmanjšal škodljivo zlepljanje beljakovin, povečal aktivnost PGC-1α (ključnega regulatorja energije) in povečal proizvodnjo zdravih mitohondrijev. Pri modelu muhe s simptomi, podobnimi HD, je meldonij izboljšal gibanje in pomagal muham živeti dlje. Ti rezultati kažejo, da lahko meldonij s spodbujanjem optimalne porabe energije zaščiti možganske celice pri HD.

Meldonij za akutno poškodbo možganov zaradi hipobarične hipoksije

V študiji, ki je simulirala razmere z nizko vsebnostjo kisika na visoki nadmorski višini, je predhodna obdelava z meldonijem zaščitila mišje možgane in živčne celice pred poškodbami [36]. To je storilo s spodbujanjem proizvodnje energije, zmanjšanjem oksidativnega stresa in ohranjanjem možganskega krvnega pretoka. Meldonij je deloval z interakcijo z beljakovino, povezano z energijo (PGK1), ki je pomagala izboljšati delovanje mitohondrijev, celičnih elektrarn. Zaradi teh zaščitnih učinkov je meldonij obetaven način za pomoč možganom pri obvladovanju nenadnih in hudih padcev ravni kisika.

Mildronat izboljša kognitivne funkcije in zmanjša amiloidno patologijo

Pri mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni so dnevne injekcije mildronata izboljšale spomin in sposobnost učenja [37]. Miši, ki so jih zdravili z mildronatom, so imele v možganih manj škodljivih amiloidnih depozitov in so kazale znake, da so bile njihove možganske imunske celice bolj aktivne. Mildronat je tudi zmanjšal aktivnost acetilholinesteraze, encima, ki vpliva na komunikacijo med živčnimi celicami. Čeprav ni spremenil nekaterih označevalcev sinaptičnega zdravja, splošno izboljšanje kaže, da bi mildronat lahko pomagal upočasniti ali zmanjšati škodljive učinke Alzheimerjeve bolezni.

Mildronat izboljša funkcionalno okrevanje

Na podganjem modelu možganske kapi so raziskovalci preizkusili mildronat, ki so ga dajali po začasni zapori glavne možganske arterije [38]. Čeprav mildronat ni zmanjšal površine možganske poškodbe, so podgane, ki so 14 dni prejemale dnevne odmerke (100 ali 200 mg/kg), pokazale boljše motorične funkcije in ravnotežje kot nezdravljene podgane. Njegov učinek je bil, da je spremenil način uporabe nekaterih hranil v možganih, tako da je znižal raven l-karnitina in zvišal raven GBB. To nakazuje, da lahko mildronat pomaga izboljšati telesne sposobnosti po možganski kapi, čeprav neposredno ne zmanjša poškodovanega območja v možganih.

Primerjava nevroprotektivnih učinkov mildronata in L-karnitina

Raziskovalci so preučevali, kako lahko mildronat in L-karnitin zaščitita možgane pri miših s starostnimi težavami s spominom ali duševnim upadom zaradi vnetja [39]. L-karnitin je pomagal izboljšati spomin pri miših z vnetji in zaščitil njihove možganske celice z aktiviranjem naravnega obrambnega sistema (Nrf2). Vendar je mildronat najbolje deloval pri starejših miših, pri katerih je bilo izgubo spomina težje odpraviti. Zmanjšal je škodljivi stres v možganih in izboljšal energijsko ravnovesje, ne da bi se pri tem zanašal na Nrf2. Ti rezultati skupaj kažejo, da je l-karnitin morda boljši za kratkoročne težave, povezane z vnetji, mildronat pa lahko pomaga pri trajnejšem kognitivnem upadu, povezanem s starostjo.

Mildronat izboljša učenje, spomin in nevronsko plastičnost

V študijah s podganami, ki so se usposabljale za naloge, ki so preverjale učenje in spomin, je mildronat izboljšal njihovo učinkovitost, tako da so si lažje zapomnile in se naučile novih informacij [40]. Ko so si raziskovalci zadevo podrobneje ogledali, so ugotovili, da mildronat spodbuja rast novih živčnih celic v možganskem spominskem centru (hipokampusu) in uravnava pomembne beljakovine, povezane z učenjem in komunikacijo med možganskimi celicami. S povečanjem označevalcev, kot je GAP-43 (povezan z rastjo živcev), in uravnavanjem ključnih nevrotransmiterskih sistemov je mildronat pomagal podpirati sposobnost možganov za prilagajanje in ustvarjanje novih spominov. Te ugotovitve kažejo, da je mildronat lahko uporaben pri zdravljenju težav s spominom, vključno s tistimi, ki se pojavljajo pri boleznih, kot je demenca.

Mildronat ščiti pred okvaro spomina in nevronsko disregulacijo

Pri podganah, ki so bile izpostavljene stresnim razmeram ali zdravljene s haloperidolom, so se pojavile težave s spominom in spremembe v možganskih beljakovinah, povezanih z učenjem in normalnim delovanjem živčnih celic [41]. Zdravljenje z mildronatom je te težave preprečilo. V stresnih razmerah je pomagal vzdrževati normalno raven kritičnih beljakovin, kot je BDNF, ki podpira rast in preživetje živcev, ter obnovil delovanje spomina. Pri težavah s spominom, ki jih je povzročil haloperidol, je mildronat obnovil normalno raven BDNF in AChE ter tako zaščitil možganske komunikacijske sisteme. Z normalizacijo teh možganskih signalov je mildronat pomagal podganam bolje razmišljati in si zapomniti, kar kaže, da lahko pomaga zaščititi možgane pred nekaterimi zdravili ali stresnimi situacijami, ki škodujejo spominu.

Meldonij za spolno zdravje

V študiji, v kateri so ocenjevali učinke meldonija na reproduktivno zdravje moških, so raziskovalci merjascem 90 dni dajali 2,0 g meldonija na dan [42]. V primerjavi z nezdravljenimi merjasci, ki so prejemali meldonij, je bilo njihovo spolno vedenje boljše, kar se je kazalo v krajšem reakcijskem času pred ejakulacijo. Poleg tega je njihova sperma pokazala boljšo progresivno gibljivost, kar kaže na boljšo kakovost semena. Nadaljnje študije so pokazale pozitivne spremembe v semenčicah. Zdravljeni merjasci so imeli debelejši spermatogeni epitelij - kar kaže na bolj zdravo tkivo za proizvodnjo sperme - in večje število Leydigovih celic, ki proizvajajo testosteron. Krvni testi so potrdili višje ravni testosterona pri merjascih, zdravljenih z meldonijem. Pomembno je, da meldonij ni negativno vplival na splošne kemijske kazalnike krvi, kot so kreatinin, bilirubin, holesterol, glukoza, AST in ALT, kar kaže na to, da ga je bilo mogoče dolgoročno dobro prenašati. Ti rezultati kažejo, da lahko dolgotrajna uporaba meldonija izboljša spolno zmogljivost, kakovost semena in raven testosterona pri merjascih, ne da bi ogrozila njihovo splošno biokemično zdravje. Nadaljnje raziskave lahko pomagajo ugotoviti, ali lahko meldonij služi kot uporabno sredstvo za izboljšanje kakovosti semena pri živini.

Meldonij ima širok potencial, od izboljšanja zdravja možganov in spomina do podpore delovanja pljuč na velikih nadmorskih višinah in celo izboljšanja reproduktivne zmogljivosti. Čeprav so potrebne dodatne raziskave za popolno razumevanje njegovih mehanizmov ter potrditev dolgoročne varnosti in učinkovitosti, te ugotovitve poudarjajo sposobnost meldonija, da vpliva na ključne biološke procese, in ponujajo nove možnosti za izboljšanje zdravja in zmogljivosti pri ljudeh in živalih.

Farmakokinetični profili, varnost in prenašanje meldonija

Meldonij (mildronat) je v številnih študijah pokazal na splošno ugodne farmakokinetične, varnostne in tolerančne profile pri zdravih prostovoljcih in bolnikih [43, 44]. Farmakokinetične (PK) ocene pri zdravih osebah so omogočile vpogled v njegovo absorpcijo, porazdelitev, presnovo in izločanje, medtem ko so klinične študije pri bolnikih pokazale njegovo dobro varnostno mero, ko se je uporabljal kot dopolnilno zdravljenje pri različnih srčno-žilnih in presnovnih stanjih. Tako peroralna kot intravenska oblika kažeta dobro prenašanje pri zdravih osebah, študije z bolniki pa kažejo podobne varnostne profile v realnih terapevtskih okoljih.

Farmakokinetika

Študije na zdravih prostovoljcih kažejo, da je farmakokinetika meldonija lahko odvisna od odmerka in ima pri določenih odmerkih nelinearne lastnosti. Zhang in drugi (2013) so preučevali enkratne peroralne odmerke od 250 do 1 500 mg meldronija in poročali o od odmerka odvisnem povečanju tako površine pod krivuljo (AUC) kot najvišje plazemske koncentracije (Cmax) [43]. Vendar se je zdelo, da se razpolovni čas (t1/2) in volumen porazdelitve (Vd/f) spreminjata z odmerkom, kar kaže na nelinearno kinetiko pri višjih odmerkih. Ponavljajoče se odmerjanje (500 mg trikrat na dan 13 dni) je povzročilo kopičenje, kar kaže na potrebo po skrbni izbiri odmerka in spremljanju med dolgotrajnim zdravljenjem. Podobno je študija intravenskega mildronata (Zhao et al., 2016) pokazala linearno farmakokinetiko v območju odmerkov od 250 do 750 mg, minimalno kopičenje pri večkratnem odmerjanju in primarno izločanje skozi ledvice. Pomembnih razlik, povezanih s spolom, niso opazili [44].

Toleranca in varnost

V vseh študijah je meldonij dosledno pokazal ugoden varnostni profil. Pri zdravih kitajskih prostovoljcih, ki so prejemali peroralne odmerke od 250 do 1 500 mg (Zhang et al., 2013), ni prišlo do resnih neželenih učinkov, zdravilo pa so na splošno dobro prenašali [43]. Intravenski odmerki 250, 500 in 750 mg (Zhao et al., 2016) so podobno pokazali dobro prenašanje, brez pomembnih sprememb vitalnih znakov, laboratorijskih rezultatov ali elektrokardiograma in brez resnih neželenih dogodkov [44].

Študije na populacijah bolnikov [43, 44] - od tistih z ishemično boleznijo srca do tistih, ki se udeležujejo srčne rehabilitacije po PCI - so prav tako poudarile blag varnostni profil meldonija. Čeprav so se te študije osredotočale predvsem na učinkovitost, toleranco na vadbo in izboljšano delovanje srca, so dosledno poročale o nizki pojavnosti neželenih dogodkov, kar potrjuje prenašanje zdravila. Tudi pri starejših bolnikih ali bolnikih s kroničnimi boleznimi niso bili dokumentirani nobeni resni pomisleki glede varnosti zdravila, resni neželeni učinki ali preobčutljivost.

Odmerjanje meldonija

Odmerek zdravila Meldonium (mildronat) je odvisen od bolezni, ki se zdravi, splošnega zdravstvenega stanja bolnika in izbranega načina uporabe. Čeprav mora natančen režim odmerjanja vedno določiti usposobljen zdravstveni delavec, lahko več kliničnih študij in splošnih praks zagotovi splošne smernice:

• bolezni srca in ožilja (npr. ishemična bolezen srca, angina pektoris): Odmerki so običajno od 500 mg do 1000 mg na dan, pogosto razdeljeni v dva peroralna odmerka. V nekaterih kliničnih preskušanjih se je izkazalo, da je odmerek 1000 mg na dan učinkovitejši od manjših odmerkov pri izboljšanju tolerance na vadbo in zmanjšanju simptomov angine pektoris. Mildronat se pod določenimi pogoji uporablja tudi intravensko, običajno v podobnem skupnem dnevnem odmerku (približno 500-1000 mg na dan).
• Kronično srčno popuščanje ali okrevanje po miokardnem infarktu:
  V študijah so uporabili odmerek od 500 do 1000 mg dnevno, ki so ga dajali peroralno ali intravensko, da bi podprli delovanje srca, izboljšali telesno zmogljivost in olajšali okrevanje. Intravensko dajanje običajno traja kratek začetni čas (npr. 10-14 dni), nato pa sledi peroralno dajanje.
• Diabetična nevropatija in druge presnovne bolezni: Dnevni odmerki približno 1 000 mg so se uporabljali v kombinaciji z drugimi terapijami za izboljšanje delovanja živcev, zmanjšanje oksidativnega stresa in izboljšanje presnovnega nadzora.
• Izboljšanje učinkovitosti programov rehabilitacije: Pri bolnikih, ki se po posegih, kot je perkutana koronarna intervencija (PCI), zdravijo s srčno rehabilitacijo, so bili odmerki meldonija 1 000 mg/dan kombinirani s strukturiranimi programi vadbe, da bi podaljšali trajanje vadbe, povečali porabo kisika in podprli splošno okrevanje.
• Prilagoditev odmerka: Mildronat kaže nekaj farmakokinetike, odvisne od odmerka. Pri večjih odmerkih lahko kaže nelinearno obnašanje in se sčasoma kopiči. Zato bo morda potrebna prilagoditev odmerka glede na odziv in prenašanje, odmerki nad 1 000 mg/dan pa se v rutinski klinični praksi redkeje uporabljajo, saj so v nekaterih študijah pokazali vse manjše koristi.

Ustrezen odmerek meldonija je treba optimizirati glede na stanje posameznega bolnika, cilje zdravljenja in oceno zdravnika. Bolniki morajo upoštevati priporočila in napotke svojih zdravstvenih delavcev.

Kako dolgo traja meldonij?

Čas, ki je potreben, da meldonij (mildronat) pokaže opazne učinke, se lahko razlikuje glede na bolezen, ki se zdravi, in posameznega bolnika. Na splošno meldonij ni zdravilo, ki zagotavlja takojšnje olajšanje, temveč sčasoma postopoma izboljša energetsko ravnovesje celic in delovanje srca in ožilja. Številne klinične študije in poročila bolnikov kažejo, da se koristi pogosto pokažejo v nekaj tednih dosledne uporabe.

Na primer, pri srčni rehabilitaciji lahko bolniki, ki prejemajo meldonij skupaj z vadbo, po približno dveh do štirih tednih začnejo čutiti izboljšano toleranco do vadbe, manjšo utrujenost ali boljši odziv srčnega utripa. Pri stabilni angini pektoris ali kroničnem srčnem popuščanju se lahko v podobnem časovnem okviru opazno izboljšata tudi zmogljivost vadbe in kakovost življenja. Pomembno se je zavedati, da se odzivi posameznikov lahko razlikujejo. Nekateri bolniki lahko subtilne koristi občutijo hitreje, medtem ko bodo drugi potrebovali nekoliko več časa, preden bodo opazili pomembne spremembe.

Ali je nakup meldonija zakonit?

Zakonitost nakupa meldonija je v veliki meri odvisna od države in predvidene uporabe:

• Razpoložljivost po državah: V številnih vzhodnoevropskih državah (npr. v Latviji, Litvi in Rusiji) je meldonij (znan pod trgovskim imenom mildronat) odobren kot zdravilo na recept za zdravljenje nekaterih bolezni srca. V teh regijah ga je mogoče zakonito kupiti v lekarnah na zdravniški recept.

Zunaj teh področij meldonija ne odobrijo glavni regulativni organi, kot sta ameriška Agencija za hrano in zdravila (FDA) ali Evropska agencija za zdravila (EMA). Zato v državah, kot so ZDA, Kanada in večina zahodne Evrope, ni zakonito na voljo za prodajo kot zdravilo na recept ali brez recepta.

• Uporaba v športu: Svetovna protidopinška agencija (WADA) prepoveduje meldonij na atletskih tekmovanjih. Atleti, ki kupijo in uporabljajo meldonij, lahko kršijo protidopinška pravila in so lahko suspendirani ali drugače kaznovani.

Izjava o omejitvi odgovornosti

Ta članek je napisan za izobraževanje in ozaveščanje o obravnavani snovi. Pomembno je opozoriti, da je obravnavana snov snov in ne določen izdelek. Informacije v besedilu temeljijo na razpoložljivih znanstvenih študijah in niso namenjene kot zdravniški nasvet ali spodbujanje samozdravljenja. Bralcu svetujemo, da se pri vseh odločitvah o zdravju in zdravljenju posvetuje z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Reference

1. Berlato, D.G. in Bairros, A.V.D., 2020. meldonij: farmakološki, toksikološki in analitični vidiki. Raziskave in uporaba toksikologije, 4, s. 2397847320915143. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2397847320915143
2. Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. Kardiologija. 2014;54(11):11-19. doi:10.18565/cardio.2014.11.11-19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902653/
3. Dambrova, Maija; Skapare-Makarova, Elina; Konrade, Ilze; Pugovics, Osvalds; Grinberga, Solveiga; Tirzite, Dace; Petrovska, Ramona; Kalvins, Ivars; Liepins, Edgars . (2013). Meldonij zmanjšuje s prehrano povečane plazemske ravni trimetilamin N-oksida, metabolita, povezanega z aterosklerozo. The Journal of Clinical Pharmacology, 53(10), 1095-1098. doi:10.1002/jcph.135 https://pismin.com/10.1002/jcph.135.
4. Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, et al. Kardiologija. 2014;54(7):53-59. doi:10.18565/cardio.2014.7.53-59 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177814/
5. Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. Kardiologija. 2014;54(10):51-56. doi:10.18565/cardio.2014.10.51-56 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675721/
6. Statsenko ME, Turkina SV, Shilina NN. Ter Arkh. 2014;86(1):54-59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24754070/
7. Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. Ter Arkh. 2014;86(4):30-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864465/
8. Belikova J, Lizogub V, Kuzminets A, Lavrenchuk I. Normalizacija variabilnosti srčnega utripa s taurinom in kompleksom meldonija pri bolnikih po infarktu s sladkorno boleznijo tipa 2. J Med Life. 2019;12(3):290-295. doi:10.25122/jml-2019-0052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666833/
9. Nechaeva GI, Zheltikova EN. Kardiologija. 2015;55(8):35-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26761970/
10. Zhu Y, Zhang G, Zhao J in drugi Učinkovitost in varnost mildronata pri akutni ishemični možganski kapi: randomizirana, dvojno slepa, aktivno nadzorovana multicentrična študija faze II. Clin Drug Investig. 2013;33(10):755-760. doi:10.1007/s40261-013-0121-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949899/
11. Liepinsh E, Konrade I, Skapare E, et al. Zdravljenje z mildronatom spreminja koncentracije γ-butirobetina in l-karnitina pri zdravih prostovoljcih. J Pharm Pharmacol. 2011;63(9):1195-1201. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01325.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827492/
12. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. Klin Med (Moskva). 2007;85(7):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882808/
13. Shabalin AV, Ragino IuI, Liubimtseva SA, Polonskaia IaV, Ivanova MV. Adv Gerontol. 2006;19:116-119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152732/
14. Nevzorov NM, Markevich YN. Zh Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2013;113(9 Pt 2):33-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24107893/
15. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudchenko GP. Ter Arkh. 2008;80(10):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19105409/
16. Tanashyan MM, Maksimova MY, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA. Khronicheskie forme narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i neiroprotektsiya: klinicheskaya effektivnost' primeneniya mel'doniya (Mildronat) [Kronična cerebrovaskularna bolezen in nevroprotekcija: klinična učinkovitost meldonija (Mildronat)]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2020;120(10):14-21. doi:10.17116/jnevro202012010114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244952/
17. Suslina ZA, Fedorova TN, Maksimova MIu, Kim EK. Antioksidantnoe deĭstvie mildronata i L-karnitina pri lechenii bol'nykh s sosudistymi zabolevaniiami golovnogo mozga [Antioksidantno delovanje mildronate in L-karnitina pri zdravljenju bolnikov z možgansko-žilnimi boleznimi]. Eksp Klin Farmakol. 2003;66(3):32-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12924230/
18. Ol'binskaia LI, Golokolenova GM. Primenenie mindronata pri serdechnoĭ nedostatochnosti u bol'nykh ishemicheskoĭ bolezn'iu serdtsa [Uporaba mindronata pri srčnem popuščanju pri bolnikih z ishemično boleznijo srca]. Klin Med (Moskva). 1990;68(1):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186205/
19. Teplyakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE. Miokardial'naia tsitoprotektsiia ingibitorom beta-okisleniia zhirnykh kislot mildronatom v vide monoterapii i v sochetanii s beta-adrenoblokatorom atenololom u bol'nykh s postinfarktnoĭ disfunktsieĭ levogo zheludochka [The use of fatty acid beta-as monotherapy or in combination with atenolol in patients with left ventricular disfunction after myocardial infarction]. Kardiologija. 2003;43(12):15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14671546/
20. Savchuk VI, Novikova EB, Zhemerikina EV, Lobzeva VI, Seregin EO. Eksperimental'noe i klinicheskoe issledovanie koronarnogo krovoobrashcheniia pri primenenii mildronata [Experimental and clinical studies of coronary circulation after mildronate administration]. Kardiologija. 1991;31(1):17-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2046238/
21. Svanidze TD, Gorgoshidze ML, Tsintsadze IN, Glonti TG. Georgian Med Novice. 2006;(131):49-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16575132/
22. Dudko VA, Koshel'skaia OA, Sokolov AA. Primenenie mildronata u bol'nykh stenokardieĭ [Use of mildronate in patients with stenocardia]. Vrach Delo. 1989;(10):64-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2694612/
23. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. Georgian Med Novice. 2005;(122):25-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15988077/
24. Liamina NP, Kotel'nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. Kardiologija. 2014;54(7):60-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177815/
25. Gureev AP, Sadovnikova IS, Shaforostova EA, Starkov AA, Popov VN. Mildronat ščiti srčno mtDNA pred toksičnostjo oksidativnega stresa, ki jo povzroči naporna telesna vadba. Arch Biochem Biophys. 2021;705:108892. doi:10.1016/j.abb.2021.108892 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930377/
26. Dzerve V; Študijska skupina MILSS I. Dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina pectoris treated with mildronate: the 'MILSS I' clinical trial. Medicina (Kaunas). 2011;47(10):544-551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/
27. Grigoryan SV, Hazarapetyan LG, Stepanyan AA. Kardiologija. 2019;59(7):26-30. objavljeno 2019 Jul 19. doi:10.18087/cardio.2019.7.n552 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31322086/
28. Nechaeva GI, Drokina OV, Dubileĭ GS, Print IV. Kardiologija. 2014;54(4):46-50. doi:10.18565/cardio.2014.4.46-50 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177785/
29. Kalvinš I, Visokinskas A, Bagdonas G, Knasene Iu, Lesaukaite V, Matsiyauskene Iu. Ter Arkh. 2006;78(9):75-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17076229/
30. Lyamina NP, Razborov IB, Karpov ES. Kardiologija. 2016;56(8):13-18. doi:10.18565/cardio.2016.8.13-18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290875/
31. Baulin SI, Rogacheva SM, Afanaseva SV, Zabanova EV, Karagaycheva YV. Farmacevtska sestava za izboljšanje fizične delovne zmogljivosti. Bull Exp Biol Med. 2015;160(1):45-48. doi:10.1007/s10517-015-3094-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601841/
32. Wang D, Liu F, Yang W in drugi Meldonij izboljša poškodbe pljuč, ki jih povzroči hipoksija, in oksidativni stres z uravnavanjem glikolize, ki jo posreduje fosfofruktokinaza trombocitnega tipa. Front Pharmacol. 2022;13:863451. objavljeno 2022 Apr 5. doi:10.3389/fphar.2022.863451 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450040/
33. Yang W, Lei X, Liu F in drugi Meldonij kot potencialno nevroprotektivno sredstvo spodbuja preživetje nevronov z zaščito mitohondrijev pri možganski ishemijsko-reperfuzijski poškodbi. J Transl Med. 2024;22(1):771. objavljeno 2024 Aug 15. doi: 10.1186/s12967-024-05222-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39148053/
34. Di Cristo F, Finicelli M, Digilio FA in drugi Meldonij izboljša mitohondrijsko disfunkcijo pri Huntingtonovi bolezni z obnovitvijo izražanja koaktivatorja 1α peroksisomskega proliferatorja, ki aktivira receptor γ. J Cell Physiol. 2019; 234 (6): 9233-9246. doi: 10.1002 / jcp.27602 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30362565/
35. Liu F, He H, Yang W in drugi Novi energijski optimizator meldonij hitro obnovi akutno poškodbo možganov, ki jo je povzročila hipobarna hipoksija, tako da deluje na fosfoglicerat kinazo 1. Signal Cell Commun. 2024;22(1):383. objavljeno 2024 Jul 29. doi:10.1186/s12964-024-01757-w https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39075489/
36. Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I. Mildronat izboljša kognitivne funkcije in zmanjša patologijo amiloida-β pri transgenih miših z Alzheimerjevo boleznijo. J Neurosci Res. 2014;92(3):338-346. doi:10.1002/jnr.23315 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273007/
37. Svalbe B, Zvejniece L, Vavers E, et al. Zdravljenje z mildronatom izboljša funkcionalno okrevanje po okluziji srednje možganske arterije pri podganah. Behavior Brain Res. 2011;222(1):26-32. doi:10.1016/j.bbr.2011.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420440/
38. Shaforostova EA, Gureev AP, Volodina DE, Popov VN. Nevroprotektivni učinki mildronata in L-karnitina na kognitivne parametre starajočih se miši in miši z vnetjem, povzročenim z LPS. Metab Brain Dis. 2022;37(7):2497-2510. doi:10.1007/s11011-022-01047-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881298/
39. Klusa V, Muceniece R, Isajevs S, et al. Mildronat izboljša učenje/pamet in spremeni izražanje hipokampalnih beljakovin pri treniranih podganah. Pharmacol Biochem Behavior. 2013;106:68-76. doi:10.1016/j.pbb.2013.03.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537732/
40. Beitnere U, Dzirkale Z, Isajevs S, Rumaks J, Svirskis S, Klusa V. Karnitinski sorodnik mildronat ščiti pred oslabitvijo spomina in izražanja možganskih beljakovin pri podganah, ki jo povzročata stres in haloperidol. Eur J Pharmacol. 2014;745:76-83. doi:10.1016/j.ejphar.2014.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446926/
41. Bruveris Z, Antane V, Misane I, et al. Učinki meldonija na spolno zmogljivost, gibljivost spermijev, morfologijo semenčic in biokemične označevalce v krvi pri merjascih. Anim Reprod Sci. 2013;136(4):303-309. doi:10.1016/j.anireprosci.2012.11.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238051/
42. Zhang J, Cai LJ, Yang J, Zhang QZ, Peng WX. Nelinearne farmakokinetične lastnosti kapsul mildronata: randomizirana, odprta študija z enim in več odmerki pri zdravih prostovoljcih. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27(1):120-128. doi:10.1111/j.1472-8206.2011.00962.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21679246/
43. Zhao Z, Chen J, Peng W, et al. Študija farmakokinetike, varnosti in prenašanja enkratnega in večkratnega odmerka injekcije mildronata pri zdravih kitajskih osebah Farmakokinetika injekcije mildronata. Drug Res (Stuttg). 2016;66(5):251-256. doi:10.1055/s-0035-1569297 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697890/