Fenbendazol - подробно описание на веществото

Ефекти на фенбендазол

Fenbendazol, химически разпознат като [5-(фенилтио)-1H-бензимидазол-2-ил] метил карбамат, принадлежи към бензимидазоловия клас лекарства [1]. Обикновено се използва за лечение на широк спектър от паразитни инфекции при животни - от домашни любимци до добитък. Първоначално разработен през 70-те години на миналия век от Janssen Pharmaceutica, той е предназначен за премахване на вътрешни паразити при животните, като кръгли червеи и тении. Проучванията от 70-те години на миналия век насам обаче показват неговата ефикасност срещу други стомашно-чревни паразити, включително жиардия и други хелминти, включително острици, стронгили, стронгилоиди, аелустронгилус и парагонимоза.

Въпреки че първоначално е бил предназначен за защита на животните от паразити, скорошни проучвания показаха потенциалните му ползи за хората, особено в борбата със сериозни заболявания като рак [1, 1А]. Историята на фенбендазол се променя значително през 2011 г., когато човек, борещ се със сериозни здравословни проблеми, приема фенбендазол, надявайки се на облекчение. Подобрението на състоянието му предизвикало любопитство и довело до по-задълбочено проучване на потенциала на фенбендазол за човешкото здраве. Този инцидент, последван от създаването на онлайн общност и споделянето на истории за успехи, популяризира фенбендазол като потенциално неконвенционално средство за лечение на широк спектър от заболявания извън първоначалното му предназначение.

Наричан често "Fenben" в тези общности, fenbendazol е спечелил голямо внимание заради възможните си приложения при лечение на състояния като рак, автоимунни заболявания и неврологични разстройства. Въпреки липсата на официални клинични изпитвания върху хора, неофициални данни сочат, че fenbendazol може да даде надежда на хората, които търсят алтернативни лечения. Потенциалните механизми на действие на fenbendazolu включват атакуване на клетъчната структура на паразитите и нарушаване на способността им да оцеляват и да се размножават. Тези механизми, които първоначално са били ефективни срещу паразити при животни, сега се изследват за тяхното значение при лечението на човешки заболявания, особено срещу ракови клетки [1-4].

Въпреки че понастоящем фенбендазол е одобрен само за ветеринарна употреба, значителните разнообразни ефекти, наблюдавани както при лабораторни изследвания, така и при изследвания върху животни, показват необходимостта от допълнителни изследвания. Проучванията показват, че освен антипаразитното си действие фенбендазол може да повлияе на динамиката на микротубулите, което показва нова стратегия за лечение на рак и други заболявания [1-4]. Минималната му системна абсорбция и селективното му действие върху паразитния тубулин в сравнение с клетките на бозайници подчертават терапевтичния му потенциал и вероятния му безопасен профил. Ето защо продължаващите изследвания имат потенциала да превърнат фенбендазол от ветеринарно средство за обезпаразитяване в ценно средство в човешкото здравеопазване.

Fenbendazol срещу рак

Fenbendazol се използва главно за лечение на глисти при животните, но скорошни изследвания показват, че може да помогне и в борбата с рака. Традиционно насочен към премахване на глисти, изненадващото изследване показва, че фенбендазолът може да спре и растежа на раковите клетки. Fenbendazol атакува рака по различни пътища, като нарушава ключови процеси, от които раковите клетки се нуждаят, за да растат и оцеляват.

Проучвания при хора за употребата на фенбендазол срещу рак

Проучване в Южна Корея изследва противораковия потенциал на фенбендазол сред пациенти с рак [2]. Много пациенти с рак, особено тези в напреднал стадий на заболяването, започнаха да се обръщат към фенбендазол и други антипаразитни средства като алтернативно лечение. Забележително е, че значителна част от тях, приблизително 79,1%, съобщават, че са изпитали физическо подобрение след използването на антипаразитни средства, включително фенбендазол, срещу различни видове рак. Въпреки че проучването се фокусира главно върху опита на пациентите, то допълнително съобщава, че антипаразитните средства действат срещу рака, като се намесват в жизнения цикъл на раковите клетки чрез нарушаване на образуването на микротубули, подобно на действието срещу паразити, но с уговорка - насочване към ключови ракови пътища, като например пътя р53, за да се предизвика смърт на раковите клетки. В проучването са включени различни схеми за самостоятелно прилагане на дозата, като много от тях са следвали график на приемане на лекарството в продължение на последователни дни и след това са правили почивка. Проучването отчита минимални странични ефекти, свързани с антипаразитните средства, включително фенбендазол. При някои пациенти обаче са наблюдавани стомашно-чревни проблеми, чернодробни аномалии и свързани с кръвта странични ефекти, което подчертава значението на лекарския контрол при използването на фенбендазол като средство за лечение на рак [2]. Това проучване не само разкрива потенциала на антипаразитните средства, включително фенбендазол, като ново лечение на рак, но също така подчертава по-широката възможност за промяна на предназначението на лекарствата в онкологията. Окуражаващите резултати, съобщени от пациентите в Южна Корея, осигуряват основа за по-нататъшни изследвания на ролята на фенбендазол в онкологичните грижи.

Лабораторни изследвания върху животни за употребата на фенбендазол срещу рак

През 2018 г. изследователите Dogra, Kumar и Mukhopadhyay установяват, че фенбендазол нарушава структурната цялост на раковите клетки и системата за преработка на отпадъци [1]. Той засяга и начина, по който тези клетки консумират глюкоза за енергия, като прехвърля протеин, наречен p53, което е важно, тъй като p53 играе ключова роля в контрола на клетъчната смърт. Fenbendazol транслоцира p53 в митохондриите на клетката и намалява усвояването на глюкоза от раковите клетки, като потиска тяхното оцеляване и растеж. Съществено предимство на фенбендазол е неговият уникален начин на действие. Той е насочен към специфично място (мястото за свързване на колхицин) на раковите клетки, което помага да се избегне често срещаният проблем с лекарствената резистентност, наблюдаван при много противоракови терапии [1]. Освен това фенбендазол не взаимодейства с P-гликопротеина (P-gp) - молекула, която често е отговорна за резистентността на раковите клетки към терапия. Тази особеност потенциално прави фенбендазол по-безопасен и по-ефективен вариант в борбата с рака.

Освен това в проучване, оценяващо ролята на фенбендазол в изследванията на рака, е доказано, че това антипаразитно средство може да потисне растежа на туморите, когато се използва заедно с витамини. В експеримент, включващ SCID мишки с човешки лимфомни присадки, тези, които са хранени с диета, съдържаща фенбендазол и допълнителни витамини, показват значително потискане на туморния растеж в сравнение с контролните групи [3]. Този резултат предполага възможен синергичен ефект, като подчертава необходимостта от по-нататъшни изследвания на механизмите, стоящи зад това взаимодействие. Освен това друго проучване на Парк през 2022 г., фокусирано върху ракови клетки на черния дроб при плъхове, показва, че фенбендазол атакува специфично клетки, които се делят и растат [4]. Той кара тези клетки да претърпят програмирана клетъчна смърт, като оставя не делящите се, нормални клетки непокътнати. Това селективно действие прави фенбендазол потенциална целева терапия за рак, като намалява увреждането на здравите клетки. Въз основа на тези открития, като например способността му да се намесва в механизмите на растеж, консумация на енергия и оцеляване на раковите клетки, в съчетание с минимални странични ефекти и избягване на типичните пътища на лекарствена резистентност, фенбендазол е обещаващ кандидат за бъдещи изследвания и терапия на рака.

Друго проучване на Peng et al. през 2022 г. изследва терапевтичния потенциал на фенбендазол и неговото производно, аналог 6, срещу ракови клетки [5]. Те установяват, че аналог 6 показва повишена чувствителност при насочване към човешки клетки на рак на маточната шийка HeLa в сравнение с изходното си съединение - фенбендазол. Чрез подробно изследване на механизма на действие беше съобщено, че и двете съединения предизвикват оксидативен стрес чрез увеличаване на натрупването на реактивни кислородни видове (ROS) [5]. Те активират сигналния път p38-MAPK и играят ключова роля в прекъсването на пролиферацията (растежа) на HeLa клетките. Освен това и двата медикамента насърчават апоптозата (програмираната клетъчна смърт) и значително се намесват в енергийния метаболизъм и потискат способността на клетките да мигрират и нахлуват. Освен това аналог 6 е по-малко токсичен за нормалните клетки, като същевременно запазва мощна антитуморна активност [5]. Тези констатации подчертават потенциала за промяна на предназначението на фенбендазол и неговите производни като ефективни противоракови агенти с ограничени странични ефекти. В друго проучване мебендазол и фенбендазол показват значителни резултати срещу глиоми при кучета. Проучване на Lai et al. (2017 г.) демонстрира значителните им противотуморни ефекти, като мебендазол показва особено ниски средни инхибиторни концентрации (IC50) при три клетъчни линии на глиом при кучета [6]. Макар и малко по-слабо ефективен, фенбендазолът също ефективно инхибира растежа на раковите клетки, без да уврежда здравите кучешки фибробласти, което предполага добър терапевтичен потенциал. И двете вещества нарушават микротубулите на раковите клетки, което вероятно допринася за способността им да се насочват към глиомни клетки и да ги унищожават [6].

Освен това проучване на Park et al. (2019 г.) изследва ефектите на фенбендазол извън известните му антипаразитни приложения, по-специално неговите противотуморни и противовъзпалителни свойства [7]. Проучванията върху свински клетки разкриват, че фенбендазол значително намалява клетъчния растеж, дори при ниски дози. Той предизвиква апоптоза чрез въздействие върху митохондриите, нарушаване на калциевия баланс и промяна на гените, свързани с клетъчната смърт. Анализирайки ключови сигнални протеини, проучването съобщава също така как фенбендазол се намесва в процесите на клетъчен растеж и смърт, особено в ранните етапи на бременността [7]. В проучването на Han и Joo (2020 г.) се изследва потенциалът на фенбендазол срещу левкемия, като се акцентира върху въздействието му върху левкемични клетки HL-60 и ролята на реактивните кислородни видове (ROS) [8]. Fenbendazol показва значителна антитуморна активност, като намалява жизнеспособността на клетките и предизвиква апоптоза в тези клетки. Заслужава да се отбележи, че този ефект се засилва при по-високи дози, като конкретно нарушава митохондриалната функция и увеличава маркерите за клетъчна смърт. Проучването показва също, че блокирането на производството на ROS намалява ефекта на фенбендазол, което подчертава ключовата роля на ROS в неговия противораков механизъм [8]. Тези открития разкриват обещаващия потенциал на фенбендазол като средство за лечение на левкемия и проправят пътя за по-нататъшни изследвания на приложението му в терапията на рака.

Освен това в скорошно проучване на Park и сътр. е изследван потенциалът на фенбендазол при лечението на колоректален рак, който вече не отговаря на стандартната химиотерапия [9]. Изследователите са установили, че фенбендазол е особено ефективен срещу клетките на колоректалния рак, резистентни към лекарството 5-флуороурацил. Той е действал, като е насърчавал клетъчната смърт и е спирал клетъчното делене както в нормалните, така и в резистентните ракови клетки [9]. Интересно е, че изглежда е въздействал върху резистентните клетки по различни пътища от нерезистентните, включително намалявайки самопречистването на клетките и увеличавайки един вид клетъчна смърт, наречена фероптоза. Проучването показва, че фенбендазол може да предложи нов подход за лечение на трудно лечим колоректален рак чрез въздействие върху специфични механизми на растежа и оцеляването на раковите клетки. Проучването на Чанг и сътр. (2023 г.) изследва потенциала на фенбендазол при лечението на рак на яйчниците - заболяване с множествена лекарствена резистентност [10]. Въпреки значителните противоракови свойства на фенбендазол, лошата му разтворимост във вода ограничава употребата му. Екипът решава този проблем, като опакова фенбендазол в малки, иновативни наночастици, което позволява по-добро доставяне в организма и по-ефективно насочване към рака на яйчниците. Установено е, че наночастиците значително забавят растежа на раковите клетки и намаляват размера на тумора в животински модели [10], което предполага наличието на обещаващо ново терапевтично средство за рак на яйчниците и потенциално за други трудно лечими видове рак. 

В допълнение, друго проучване на He et al. (2017 г.) изследва ефекта на фенбендазол върху хроничната миелоидна левкемия (ХМЛ), като използва клетки K562, за да разбере потенциала му като средство за лечение на ХМЛ [11]. Извършени са различни тестове, включително тест CCK-8 за клетъчна жизнеспособност, изключване на Trypan blue за клетъчен растеж, поточна цитометрия за анализ на клетъчния цикъл и Western blot за промени в протеините. Проучването показва, че фенбендазол специфично спира растежа на определени левкемични клетки, без да уврежда здравите клетки [11]. Той също така е накарал тези левкемични клетки да спрат да се делят и е довел до нарушаване на нормалния процес на клетъчно делене, както се вижда от необичайните клетъчни ядра и промените в маркерите, показващи клетъчно делене. Тези констатации предполагат, че фенбендазолът може да бъде по-безопасно и целенасочено лечение на хроничната миелоидна левкемия (ХМЛ), което заслужава по-нататъшни изследвания на ефекта му и потенциалното му използване при лечение на рак. Проучване на Sung и сътр. изследва комбинираната употреба на фенбендазол и паклитаксел (PA), често използвано противораково лекарство, срещу левкемични клетки [12]. Те установяват, че тази комбинация значително намалява растежа на левкемичните клетки в по-голяма степен, отколкото всяко отделно лекарство. Оказва се, че този засилен ефект може да се дължи на увеличаването на реактивните кислородни видове (ROS) - вид молекули, които могат да увредят клетките [12], което предполага нов начин, по който тези лекарства могат да работят заедно в борбата с рака. Тези констатации предполагат, че използването на фенбендазол с утвърдени противоракови терапии, като например ПА, може да подобри резултатите за пациентите с левкемия, предлагайки нов подход към лечението на рака в онкологичните центрове. 

В допълнение, проучване на Ким и съавтори изследва противораковите ефекти на фенбендазол върху ракови клетки на орален меланом при кучета [13]. Изследователите третират пет меланомни клетъчни линии с различни концентрации на фенбендазол и оценяват ефектите върху клетъчната жизнеспособност, прогресията на клетъчния цикъл и разрушаването на микротубулите, като използват няколко теста. Резултатите показват, че третирането с фенбендазол води до дозозависимо намаляване на клетъчната жизнеспособност, като при 100 μМ фенбендазол клетъчната жизнеспособност намалява значително [13]. Освен това при клетките се наблюдава изразено задържане в G2/M фаза, особено ясно изразено при клетъчната линия UCDK9M5 при по-високи дози фенбендазол. Освен това Western blot анализът показа повишено количество маркери за апоптоза, а имунофлуоресцентната микроскопия показа значително нарушаване на микротубулите и признаци на митотично бягство [13]. Проучването заключава, че фенбендазол е ефективен срещу меланомен рак при кучетата, като намалява жизнеспособността на клетките, предизвиква спиране на клетъчния цикъл, предизвиква клетъчна смърт и уврежда клетъчните структури. Необходими са обаче по-подробни изследвания и проучвания върху животни, за да се потвърди пълният му потенциал при лечението на меланомен рак при кучетата и други видове рак. Проучване на Noha et al. изследва използването на фенбендазол като потенциално средство за лечение на рак на яйчниците [14]. Изследователите са тествали ефекта му върху клетките на рака на яйчниците и нормалните клетки в лаборатория, а след това са проучили как действа при животински модели на рак на яйчниците. Резултатите показват, че фенбендазол е в състояние да спре растежа както на раковите, така и на нормалните клетки в лабораторията, което предполага, че той не е насочен конкретно към раковите клетки. При опитите с животни прилагането на лекарството перорално или директно в корема, дори при високи дози, не води до значителна разлика в размера на тумора [14]. Когато обаче се прилага чрез вена от поли(млечно-гликолова киселина) (PLGA), той забележимо намалява размера на тумора, без да вреди на животните. Тези констатации предполагат, че въпреки че фенбендазолът може да бъде обещаващ при лечението на рак на яйчниците, успехът му зависи до голяма степен от начина, по който се доставя или абсорбира в кръвния поток. 

Освен това в проучване на Jung et al. се изследва въздействието на фенбендазол върху лимфомни клетки EL-4 на мишка в сравнение с нормални клетки на слезката [15]. Те установяват, че фенбендазол значително уврежда лимфомните клетки, особено при по-високи концентрации, като се наблюдава намаляване на 52%. За разлика от тях, нормалните клетки на слезката показват само леко намаляване на здравето. Лимфомните клетки, третирани с фенбендазол, също така са изпитали по-голям оксидативен стрес и митохондриално увреждане, което е довело до клетъчна смърт. Освен това фенбендазолът е причинил заклещване на лимфомните клетки в част от клетъчния цикъл, в която те не могат да се делят, което води до клетъчна смърт. Тези ефекти не са наблюдавани при нормалните клетки на слезката [15]. Тези констатации предполагат, че фенбендазол може да бъде ценна възможност за лечение на рак, която свежда до минимум увреждането на имунната система, но са необходими допълнителни изследвания, за да се разбере напълно неговият потенциал и потенциалната му употреба при лечението на пациенти. Изследване на Семкова и съавтори има за цел да провери дали фенбендазол може да увреди раковите клетки, без да засегне нормалните клетки на гърдата [16]. Изследването включва три различни клетъчни линии: MCF-10A (нормални клетки на гърдата), MCF7 (по-малко агресивна форма на клетки на рак на гърдата) и MDA-MB-231 (агресивни, тройно негативни клетки на рак на гърдата). Проучването показва, че клетките MDA-MB-231 са особено податливи на увреждане, предизвикано от фенбендазол чрез оксидативен стрес, в по-голяма степен от клетките MCF-7. От друга страна, изглежда, че фенбендазол защитава нормалните клетки на гърдата (MCF-10A) чрез намаляване на оксидативния стрес [16]. Различните ефекти на фенбендазол върху тези клетъчни линии предполагат, че той предлага целенасочено действие срещу агресивните клетки на рака на гърдата, като същевременно предпазва нормалните клетки. Различните реакции на раковите и нормалните клетки към фенбендазол налагат провеждането на допълнителни проучвания с цел оптимизиране на използването му в терапията на рака. 

В допълнение, проучване на Florio et al. съобщава за значителен противораков потенциал на формулация от наночастици на фенбендазол [17]. Те са тествали наночастиците на фенбендазол върху клетки от рак на простатата в лабораторни условия, като са изследвали въздействието им върху оцеляването на раковите клетки, оксидативния стрес и способността им да предотвратяват разпространението на рака. Резултатите показаха, че новата формулировка на фенбендазол е по-токсична за клетките на рака на простатата, увеличава по-ефективно оксидативния стрес и възпрепятства движението на раковите клетки в по-голяма степен, отколкото само фенбендазол или фенбендазол с немодифицирани наночастици [17]. Резултатите предполагат, че нанотехнологиите могат да преодолеят предизвикателствата, свързани с разтворимостта и достъпността на фенбендазол, като засилят противораковите му ефекти. По подобен начин Esfahani и сътр. разработват специален вид наночастици с ПЕГ покритие (ПЕГ-МКМ) за директна доставка на фенбендазол до раковите клетки, което го прави по-разтворим и достъпен за борба с рака [18]. Те изследват колко ефективно тези наночастици могат да убиват клетките на рака на простатата в лабораторни блюда, като наблюдават ефекта им върху оцеляването на клетките, пролиферацията и способността им да произвеждат реактивни кислородни видове (ROS) и да предотвратяват клетъчната пролиферация. Те установяват, че новата формулировка на наночастиците с фенбендазол значително намалява движението на клетките и е по-ефективна в убиването на раковите клетки, отколкото само фенбендазол или фенбендазол, зареден в непегилирани наночастици [18]. Освен това той увеличава производството на ROS, което спомага за убиването на раковите клетки. Те стигат до заключението, че този иновативен метод на използване на наночастици, заредени с фенбендазол, е обещаващ при лечението на рак на простатата чрез по-ефективно доставяне на фенбендазол до раковите клетки, което увеличава способността му да ги убива и да предотвратява разпространението им.

Освен това проучване на Mukhopadhyay и сътр. съобщава, че фенбендазол нарушава структурата и растежа на раковите клетки по няколко начина [19]. Той се намесва в клетъчните градивни елементи, активира процесите на клетъчна смърт и прекъсва достъпа на раковите клетки до енергиен източник. За разлика от лекарствата, които са насочени към един-единствен път и могат да станат по-малко ефективни с течение на времето, фенбендазол действа на няколко фронта, което дава надежда за по-добри резултати и по-малко лекарствена резистентност. Проучванията показват, че фенбендазол може да атакува раковите клетки на белия дроб, да ги стресира, да спре растежа им и да ги убие, без да вреди на здравите клетки [19], което го прави обещаваща широкоспектърна терапия на рака, която заслужава по-нататъшно проучване. В друго проучване на Айкок-Уилямс и съавтори е изследвано противораковото действие на фенбендазол и витамин Е сукцинат (VES) срещу клетки на рак на простатата [20]. Изследването показва, че самостоятелният фенбендазол потиска растежа на раковите клетки по-бързо от ВЕС както при човешки, така и при миши клетки на рак на простатата. Когато обаче се използват заедно в по-ниски дози, фенбендазол и ВЕС значително блокират клетъчния растеж в допълнение към отделните си ефекти, започвайки от третия ден на лечението [20]. Този мощен комбиниран ефект, водещ до клетъчна смърт чрез апоптоза, предполага нова възможност за лечение на рак на простатата. Важно е да се отбележи, че най-добри резултати са получени при съвместното използване на 25 µg/ml VES и 14 ng/ml фенбендазол. Комбинацията е била безопасна при нормални мишки, като не е предизвикала аномалии или промени в простатата, което предполага, че това може да бъде безопасен и ефективен подход за терапия на рака на простатата.

Освен това Mrkvová et al. разкриват, че често използваните антихелминти, по-специално албендазол и фенбендазол, могат да имат потенциал при лечението на рак [21]. Те съобщават, че както албендазол, така и фенбендазол повишават активността на p53, ключов играч в превенцията на рака, и неговия критичен път, който поправя уврежданията на ДНК и нарушава клетъчния цикъл по време на стрес, като потенциално обръщат способността на тумора да потиска този протеин. Важно е да се отбележи, че тези лекарства водят до значително намаляване на жизнеспособността на раковите клетки и предизвикват състояние на митотична катастрофа, което нарушава способността на раковите клетки да се делят правилно и води до клетъчна смърт [21]. Тези констатации подчертават потенциала за промяна на предназначението на противотуморните лекарства като противоракови терапии, особено за тумори, резистентни към настоящите терапии, като се използва способността на лекарствата да реактивират пътя на р53. Освен това в проучване на Rena и сътр. са изследвани бензимидазоли като средство за лечение на глиома [22]. Те идентифицират флубендазол, мебендазол и фенбендазол като имащи мощна активност срещу GBM клетки, както в лабораторни блюда, така и в животински модели. Тези лекарства са били ефективни при спирането на растежа, миграцията и инвазията на GBM клетките и промяната на важни маркери, свързани с разпространението на болестта и лекарствената резистентност [22]. Тези лекарства могат да нарушат клетъчния цикъл в GBM клетките, като ги принудят да изпаднат в състояние, в което не могат да се делят, и да предизвикат клетъчна смърт чрез механизми, включващи възпалителни и митохондриални пътища. Важно е да се отбележи, че флубендазол е тестван при мишки и е доказано, че безопасно намалява туморния растеж.

Изненадваща полза от фенбендазол при регенерация на гръбначния мозък

Изследователите установиха също така, че фенбендазолът е показал неочаквани ползи при възстановяване след увреждане на гръбначния мозък (SCI). В проучване на Yu и сътр. женски мишки C57BL/6, третирани с фенбендазол в продължение на четири седмици, преди да претърпят умерено увреждане на гръбначния мозък, показват значителни подобрения в движението и защитата на нервите [23]. Fenbendazol е приложен в доза от приблизително 8 mg/kg телесно тегло/ден. Мишките показаха подобрени локомоторни способности и по-добро запазване на гръбначномозъчната тъкан в сравнение с тези, които не бяха третирани с фенбендазол. Положителните ефекти се дължат на способността на фенбендазол да модулира имунния отговор, по-специално чрез намаляване на пролиферацията на В-лимфоцитите, което от своя страна намалява вредните автоантитела, които могат да влошат резултатите от ИЦ [23]. Това проучване не само подчертава ролята на лекарството за намаляване на имунно-медиираните увреждания след SCI, но също така посочва важността на проучването на неконвенционални терапии в медицинските изследвания.

Fenbendazol показва обещаващи резултати срещу говеждия херпесен вирус

Проучването разкрива, че фенбендазол проявява мощни антивирусни свойства, особено срещу говежди херпес вирус 1 (BoHV-1) [24]. За оценка на ефекта на фенбендазол върху инфекцията с BoHV-1 бяха използвани третиране на клетъчни култури и разширен анализ на гени и протеини. Fenbendazol ефективно предотврати инфекцията с BoHV-1 в MDBK клетки по дозозависим начин и блокира различни етапи от жизнения цикъл на вируса. По-конкретно, той се намесва в ранните и късните процеси на вирусната репликация и пречи на ключови вирусни гени и производството на протеини, които са от съществено значение за развитието на BoHV-1 [24]. Важно е да се отбележи, че тези антивирусни активности не засягат клетъчния сигнален път PLC-γ1/Akt, което показва, че фенбендазол е селективно насочен срещу вируса. Това проучване подчертава потенциала на фенбендазол отвъд антипаразитното лечение, като предполага, че той може да бъде трансформиран за по-широки терапевтични приложения, включително за борба с вирусните инфекции.

Потенциал на фенбендазол при лечение на астма

Изследователите са установили също, че фенбендазол влияе на астматичните реакции при мишки. В проучване на Cai и сътр. са изследвани ефектите на фенбендазол върху ключови астматични маркери, включително белодробна еозинофилия, антиген-специфични IgG1 и Th2 цитокини като IL-5 и IL-13 [25]. Fenbendazol значително намалява белодробната еозинофилия, нивата на антиген-специфичните IgG1 и производството на Th2 цитокини, което показва потенциален терапевтичен ефект върху астмата. Освен това клетките, третирани с фенбендазол, показват намалена пролиферация и намалено производство на IL-5, IL-13 заедно с намалени маркери за активиране на имунните клетки, което предполага директен ефект на фенбендазола върху Th2-медиираните отговори [25]. Намаляване на еозинофилията и Th2 отговорите се наблюдава дори четири седмици след края на лечението с фенбендазол, което показва дългосрочни ползи. Тези резултати подчертават способността на фенбендазол да модулира свързаните с астмата имунни отговори, като потенциално предлагат нова перспектива за лечението на Th2-медиирани заболявания като астмата.

Ролята на фенбендазол при остеомиелит

Скорошно проучване на Park, S.R., и Joo, H.G., се фокусира върху способността на фенбендазол да облекчава възпалението в клетките на костния мозък (КМ), предизвикано от липополизахарид (LPS), съединение, което симулира възпаление, подобно на остеомиелит, в лабораторни условия [26]. Те установяват, че фенбендазол значително намалява метаболитната активност и митохондриалния мембранен потенциал (ММП) в третираните с LPS BMs, което показва неговата ефикасност срещу възпалението. Освен това лечението е довело до намаляване на броя на жизнеспособните клетки, което предполага способността на фенбендазол да предизвиква апоптоза и клетъчна некроза във възпалените БМ [26]. Интересно е, че фенбендазол е специфично насочен към гранулоцитите в по-голяма степен, отколкото към лимфоцитите от група В. Тези резултати предполагат, че фенбендазол може да бъде мощно противовъзпалително средство, което предлага нов терапевтичен път за лечение на възпаления, свързани с костния мозък.

Fenbendazol срещу везикуларна ехинококоза

Изследователите съобщават, че фенбендазол може да бъде ефективна нова възможност за лечение на алвеоларната ехинококоза (АЕ), сериозна паразитна инфекция при хората [27]. Настоящите лечения, като албендазол или мебендазол, са свързани с някои недостатъци, като високи разходи, необходимост от доживотно лечение и риск от рецидив. Küster, T., Stadelmann, B., Aeschbacher, D. и Hemphill, A. провеждат експериментално проучване за лечение на заразени с АЕ мишки с фенбендазол и получават резултати, сравними с албендазол [27]. Те установяват, че при мишки, третирани с фенбендазол, се наблюдава значително намаляване на теглото на паразитите, подобно на тези, третирани с албендазол, без нежелани ефекти. Важно е да се отбележи, че фенбендазолът е предизвикал структурни промени в паразита, засягайки микротрихиите - малки структури, необходими за прикрепването на паразита и усвояването на хранителни вещества. Тези резултати подчертават потенциала на фенбендазол като икономически ефективна и ефикасна алтернатива на химиотерапията с АЕ.

Fenbendazol срещу мебендазол при овесена инфекция

Изследователите сравняват ефикасността на Fenbendazolu и мебендазол с плацебо при лечение на инфекция с острици (Enterobius vermicularis) в проучване, включващо 72 участници на възраст над пет години [28]. Целта на това проучване е била да се оценят безопасността и ефикасността на тези лекарства, като се изключат лицата със сериозни здравословни проблеми или с наскоро проведено антипаразитно лечение. Fenbendazol, известен със своята безопасност и широка активност срещу нематоди при животни, беше тестван при хора след обещаващи резултати срещу различни паразити в различни дози в предишни проучвания. Участниците са получавали по една таблетка от 100 mg фенбендазол, мебендазол или плацебо на всеки 12 часа след хранене в продължение на един ден. Наличието на яйца на острици е потвърдено с метода на Греъм преди лечението, а с изследвания на фекалиите е проверено наличието на други паразити. Резултатите показват, че както фенбендазол, така и мебендазол значително превъзхождат плацебо при лечението на острици, като 20 пациенти, лекувани с фенбендазол, и 17 с мебендазол, постигат пълно възстановяване. И двете лекарства са били ефективни и за облекчаване на симптоми като анален сърбеж и коремна болка, като в някои случаи фенбендазол леко превъзхожда мебендазол [28]. Страничните ефекти са били незначителни, включително усещане за парене по време на уриниране и анално зачервяване при няколко получатели на фенбендазол, но не са наложили прекъсване на лечението. Проучването заключава, че както фенбендазол, така и мебендазол са безопасни и ефективни при лечението на инфекции с острици, което подкрепя потенциалната употреба на фенбендазол при хора.

Дозировка на Fenbendazol при рак и други заболявания

Употребата на фенбендазол при хора, вдъхновена от твърдението на Джо Типенс (протоколът на Джо Типенс) за излекуване на рака на белия дроб, включва схема на дозиране от 222 mg дневно в продължение на три последователни дни, последвани от четиридневна почивка. Този режим е част от комбинирана терапия, която включва също куркумин (600 mg дневно) и масло от канабидиол (25 mg дневно) [2]. Важно е винаги да се консултирате с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемате каквото и да е лекарство.

Други клинични проучвания за ефикасността на фенбендазол при хора показват, че еднократна доза от 200 mg е ефективна срещу Ascaris, докато за инфекции с кръгли червеи и трихомониаза са необходими по-високи дози (до 1000 mg). По-специално, дози от 1,0 g и 1,5 g на човек са били ефективни срещу Ascaris и са осигурили значително намаляване на броя на яйцата на кръглите червеи и добри резултати срещу трихомониаза [28, 30].

При животни фенбендазол в доза 50 mg/kg веднъж дневно в продължение на три дни ефективно елиминира някои паразити, включително Giardia duodenalis, Cystoisospora spp., Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostomidae, Trichuris vulpis, Taenidae и Dipylidium caninum. От другите антипаразитни средства фенбендазол показва най-висока ефикасност срещу инфекции на Taenidae, като постига 90-100% успеваемост [31].

Що се отнася до безопасността и страничните ефекти на фенбендазол при хора, лекарството като цяло се понася добре в няколко клинични проучвания. Освен това, въз основа на проучвания върху животни, ветеринарна употреба и действителна употреба при хора, то рядко предизвиква някакви нежелани ефекти. Най-често съобщаваните нежелани реакции са леки и включват стомашно-чревни смущения, като гадене, диария и дискомфорт в корема. Тези странични ефекти обикновено отшумяват от само себе си, без да е необходима медицинска намеса, което прави фенбендазол потенциално безопасен вариант за лечение на някои паразитни инфекции при хората, въпреки че употребата и дозировката му при лечение на рак, популяризирана от анекдотични твърдения, остава спорна и не е одобрена от медицината.

Метаболизъм на фенбензадол

В последните проучвания изследователите са научили повече за това как организмът обработва фенбендазол [29]. За първи път те откриха кои специфични ензими, наречени CYP2J2 и CYP2C19, са ключови за превръщането на фенбендазол в активната му форма, което го прави по-ефективен. При експериментите си те откриват, че CYP2C19 и CYP2J2 извършват това преобразуване много по-добре от другите ензими. Те проверили това допълнително, като анализирали чернодробни проби от хора, и потвърдили, че тези два ензима наистина са основните помощници в метаболизма на фенбендазол [29]. Това откритие е доста важно, защото ни помага да разберем как точно действа фенбендазолът в организма. Това знание може да помогне на лекарите да предвидят как лекарството може да взаимодейства с други лекарства и как може да действа по различен начин при различните хора. Това може да доведе до по-добри, по-персонализирани начини за използване на лекарството за борба с паразитни инфекции и други състояния.

Резюме

В обобщение, тези констатации подчертават нетрадиционния, но обещаващ потенциал на фенбендазол - лекарство, първоначално използвано за борба с паразитни инфекции - за различни терапевтични приложения извън традиционната му употреба. Изследователите са проучили приложенията на фенбендазол, вариращи от лечение на рак и антивирусни способности до въздействието му върху възпалителните реакции и метаболитните пътища, разкривайки впечатляващо широк спектър от приложения. В Южна Корея пациенти с онкологични заболявания съобщават за положителен опит с фенбендазол, като наблюдават подобрения във физическото си състояние и предполагат потенциала му като алтернативно лечение на рак. Многобройни изследвания върху животни и лабораторни изследвания са показали неговата селективна противоракова активност, по-специално способността му да нарушава динамиката на микротубулите и да предизвиква спиране на клетъчния цикъл и апоптоза в раковите клетки, без да засяга значително нормалните клетки. Тази селективна цитотоксичност, заедно със способността на фенбендазол да модулира имунните реакции и потенциално да намалява възпалението, подчертава неговата терапевтична гъвкавост. Освен това повторното приложение на фенбендазол в терапията на рака се подкрепя допълнително от комбинацията му с витамин Е сукцинат (VES) за повишаване на антитуморната ефикасност, особено при модели на рак на простатата, където синергичните ефекти значително потискат пролиферацията на раковите клетки. Този комбиниран подход, заедно с антивирусния потенциал на фенбендазол срещу говеждия херпес вирус и потенциалното намаляване на възпалението в костния мозък, показва широк спектър от терапевтични ползи. Освен това успехът на фенбендазол в преодоляването на химиорезистентността при колоректален рак и подпомагането на възстановяването след увреждане на гръбначния мозък демонстрира неговата универсалност в много области на медицината. Тези постижения допълнително подкрепят репутацията му на широко използвано терапевтично средство.

Освен това ефикасността му при лечението на везикуларна ехинококоза, инфекции, причинени от острици, и ролята му в метаболизма, включващ ензимите CYP2J2 и CYP2C19, разкриват широкия му фармакологичен профил. Взети заедно, тези проучвания разкриват потенциала на фенбендазол за справяне с различни здравни проблеми и подчертават необходимостта от по-нататъшни изследвания и клинични изпитвания за пълноценно проучване на терапевтичния му потенциал. Тъй като медицинската общност продължава да проучва лекарства с нови приложения, фенбендазол се откроява като обещаващо съединение за бъдещи терапии срещу рак, паразитни инфекции и др. То представлява значителен потенциал за разработване на терапевтични стратегии. За пациентите, които търсят алтернативни или допълнителни възможности, фенбендазол предлага лъч надежда.

Отказ от отговорност

Настоящата статия е написана с цел обучение и повишаване на осведомеността относно обсъжданото вещество. Важно е да се отбележи, че обсъжданото вещество е вещество, а не конкретен продукт. Информацията, съдържаща се в текста, се основава на наличните научни изследвания и не е предназначена за медицински съвет или за насърчаване на самолечението. Препоръчва се читателят да се консултира с квалифициран медицински специалист за всички решения, свързани със здравето и лечението.

Източници

1. Dogra, N., Kumar, A., & Mukhopadhyay, T. (2018). Fenbendazol действа като умерен микротубулен дестабилизиращ агент и причинява смърт на ракови клетки чрез модулиране на множество клетъчни пътища. Научен доклади, 8(1), 11926. https://doi.org/10.1038/s41598-018-30158-6 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6085345/

1A. Султана, Т., Ян, У., Лий, Х., Лий, Х. и Лий, Д.И., 2022 г., Изключително позициониране на обезпаразитяващо средство за кучета:

Fenbendazol треска. Current Issues in Molecular Biology, 44(10), pp.4977-4986. https://www.mdpi.com/1467-3045/44/10/338

2. Сонг, Б., Ким, К.Й. и Ки, С.Х., 2022 г. Опит и възприятие на антихелминтите, отпускани без лекарско предписание, за лечение на рак сред пациентите с рак в Южна Корея: кръстосано проучване. Plos one, 17(10), p.e0275620. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0275620
3. Gao, P., Dang, C.V. и Watson, J., 2008 г. Неочакван антитуморен ефект на фенбендазол в комбинация с допълнителни витамини. Списание на Американската асоциация за лабораторни науки за животните, 47(6), стр.37-40. https://www.ingentaconnect.com/content/aalas/jaalas/2008/00000047/00000006/art00006
4. Park, D., 2022. Fenbendazol потиска растежа и индуцира апоптоза на активно растящи клетки на хепатоцелуларен карцином H4IIE чрез арест на клетъчния цикъл, медииран от p21. Биологичен и фармацевтичен бюлетин, 45(2), стр.184-193. https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/45/2/45_b21-00697/_article/-char/ja/
5. Peng, Y., Pan, J., Ou, F., Wang, W., Hu, H., Chen, L., Zeng, S., Zeng, K. и Yu, L., 2022 г. Fenbendazol и неговият синтетичен аналог се намесват в пролиферацията и енергийния метаболизъм на HeLa клетките чрез индуциране на оксидативен стрес и модулиране на пътя MEK3/6-p38-MAPK. Химико-биологични взаимодействия, 361, p.109983. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0009279722001880
6. Lai, S.R., Castello, S.A., Robinson, A.C. и Koehler, J.W., 2017 г. In vitro антитубулинови ефекти на мебендазол и фенбендазол върху глиомни клетки при кучета. Ветеринарна и сравнителна онкология, 15(4), стр.1445-1454. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/vco.12288
7. Park, H., Lim, W., You, S. и Song, G., 2019 г. Fenbendazol индуцира апоптоза на луминални епителни и трофобластни клетки на свинската матка по време на ранна бременност. Наука за цялостната околна среда, 681, стр.28-38. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0048969719321400
8. Han, Y. и Joo, H.G., 2020 г. Участие на реактивните кислородни видове в противораковата активност на фенбендазол, бензимидазолов антихелминтик. Корейско списание за ветеринарни изследвания, 60(2), стр.79-83. https://www.kjvr.org/journal/view.php?doi=10.14405/kjvr.2020.60.2.79
9. Park, D., Lee, J.H. и Yoon, S.P., 2022 г. Противоракови ефекти на фенбендазол върху устойчиви на 5-флуороурацил клетки на колоректален рак. Корейското списание по физиология и фармакология: официално списание на Корейското физиологично дружество и Корейското дружество по фармакология, 26(5), p.377. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9437363/
10. Chang, C. S., Ryu, J. Y., Choi, J. K., Cho, Y. J., Choi, J. J., Hwang, J. R., Choi, J. Y., Noh, J. J., Lee, C. M., Won, J. E., Han, H. D., & Lee, J. W. (2023). Anti-cancer effect of fenbendazol-incorporated PLGA nanoparticles in ovarian cancer (Противораков ефект на инкорпорирани PLGA наночастици с фенбендазол при рак на яйчниците). Journal of gynecologic oncology, 34(5), e58. https://doi.org/10.3802/jgo.2023.34.e58 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10482585/
11. HE, L., Shi, L., Gong, R., DU, Z., GU, H. и Lü, J., 2017 г. Инхибиращ ефект на фенбендазол върху пролиферацията на клетките на човешка хронична миелогенна левкемия K562. Китайски журнал по патофизиология, стр.1012-1016. https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/wpr-612833
12. Sung, J.Y. и Joo, H.G., 2021 г. Противоракови ефекти на комбинацията от Fenbendazol и паклитаксел върху клетки HL-60.  Ветеринарен лекар. Med, 45, стр.13-17. https://www.e-sciencecentral.org/upload/jpvm/pdf/jpvm-2021-45-1-13.pdf
13. Kim, S., Perera, S.K., Choi, S.I., Rebhun, R.B. и Seo, K.W., 2022 г. G2/M арест и митотично приплъзване, индуцирани от фенбендазол в меланомни клетки на кучета. Ветеринарна медицина и наука, 8(3), стр.966-981. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/vms3.733
14. Noh, J.J., Cho, Y.J., Choi, J.J., Shim, J.I. и Lee, Y.Y., 2021 г. Диференцирани ефекти на фенбендазол в зависимост от начина на приложение като противораково лекарство при човешки епителен рак на яйчниците. 대한부인종양학회 학술대회지, 36, стр.244-245. https://kiss.kstudy.com/Detail/Ar?key=3889843
15. Jung, H., Lee, Y.J. и Joo, H.G., 2023 г. Диференцирани цитотоксични ефекти на фенбендазол върху клетките на мишия лимфом EL-4 и клетките на слезката. Корейско списание за ветеринарни изследвания, 63(1). https://www.kjvr.org/journal/view.php?number=3907
16. Semkova, S., Nikolova, B., Tsoneva, I., Antov, G., Ivanova, D., Angelov, A., Zhelev, Z. and Bakalova, R., 2023. Redox-mediated Anticancer Activity of Anti-parasitic Drug Fenbendazol in Triple-negative Breast Cancer Cells. Противоракови изследвания, 43(3), стр.1207-1212. https://ar.iiarjournals.org/content/43/3/1207.abstract
17. Florio, R., Carradori, S., Veschi, S., Brocco, D., Di Genni, T., Cirilli, R., Casulli, A., Cama, A. и De Lellis, L., 2021 г. Скрининг на бензимидазолови антихелминтици и техните енантиомери като кандидати за лекарства за терапия на рак. Фармацевтични продукти, 14(4), p.372. https://www.mdpi.com/1999-4923/14/4/884
18. Esfahani, M.K.M., Alavi, S.E., Cabot, P.J., Islam, N. и Izake, E.L., 2021 г. PEGylated Mesoporous Silica Nanoparticles (MCM-41): Обещаващ носител за целенасочена доставка на фенбендазол в клетките на рака на простатата. Фармацевтика, 13(10), p.1605. https://www.mdpi.com/1999-4923/13/10/1605
19. Mukhopadhyay, T., Fenbendazol действа като умерен микротубулен дестабилизиращ агент и причинява смърт на раковите клетки чрез модулиране на множество клетъчни пътища. https://drjohnson.com/wp-content/uploads/2023/10/Fenbendazol-acts-as-a-moderate-microtubule-destabilizing-agent-and-causes-cancer-cell-death-by-modulating-multiple-cellular-pathways.pdf
20. Aycock-Williams, A., Pham, L., Liang, M., Adisetiyo, H.A., Geary, L.A., Cohen, M.B., Casebolt, D.B. и Roy-Burman, P., 2011 г. Ефекти на фенбендазол и витамин Е сукцинат върху растежа и оцеляването на клетки на рак на простатата. J Cancer Res Exp Oncol, 3(9), стр.115-121. https://prairiedoghall.com/wp-content/uploads/2020/05/Effects_of_fenbendazol_and_vitamin_E_succinate_on.pdf
21. Mrkvová, Z., Uldrijan, S., Pombinho, A., Bartůněk, P. и Slaninová, I., 2019 г. Бензимидазолите понижават Mdm2 и MdmX и активират p53 в туморни клетки със свръхекспресия на MdmX. Молекули, 24(11), p.2152. https://www.mdpi.com/1420-3049/24/11/2152
22. Ren, L.W., Li, W., Zheng, X.J., Liu, J.Y., Yang, Y.H., Li, S., Zhang, S., Fu, W.Q., Xiao, B., Wang, J.H. и Du, G.H., 2022 г. Бензимидазолите индуцират едновременно апоптоза и пироптоза на човешки глиобластомни клетки чрез спиране на клетъчния цикъл. Acta Pharmacologica Sinica, 43(1), стр.194-208. https://www.nature.com/articles/s41401-021-00752-y
23. Yu, C.G., Singh, R., Crowdus, C., Raza, K., Kincer, J. и Geddes, J.W., 2014. Fenbendazol подобрява патологичното и функционалното възстановяване след травматично увреждане на гръбначния мозък. Неврология, 256, стр.163-169. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306452213008920
24. Chang, L., & Zhu, L. (2020). Обезпаразитяващото лекарство фенбендазол има антивирусни ефекти върху продуктивната инфекция с BoHV-1 в клетъчни култури. Journal of veterinary science, 21(5), e72. https://doi.org/10.4142/jvs.2020.21.e72 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7533386/
25. Cai, Y., Zhou, J. и Webb, D.C., 2009 г. Третирането на мишки с фенбендазол отслабва алергичното възпаление на дихателните пътища и производството на Th2 цитокини в модел на астма. Имунология и клетъчна биология, 87(8), стр.623-629. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1038/icb.2009.47
26. Park, S.R. и Joo, H.G., 2021 г. Инхибиращи ефекти на фенбендазол, антихелминтик, върху активирани с липополизахарид клетки от костен мозък на мишка. Корейско списание за ветеринарни изследвания, 61(3), стр.22-1. https://web.archive.org/web/20210922161506id_/https://kjvr.org/upload/pdf/kjvr-2021-61-e22.pdf
27. Küster, T., Stadelmann, B., Aeschbacher, D. и Hemphill, A., 2014 г. Активност на фенбендазол в сравнение с албендазол срещу метацестоди на Echinococcus multilocularis in vitro и в модел на инфекция при мишки. International journal of antimicrobial agents, 43(4), стр.335-342. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924857914000272
28. Бхандари; А. Сингхи. (1980). Fenbendazol (Hoe 881) при ентеробиоза. , 74(5), 691-0. doi:10.1016/0035-9203(80)90175-3  https://www.bothonce.com/10.1016/0035-9203(80)90175-3
29. Wu, Z., Lee, D., Joo, J., Shin, J.H., Kang, W., Oh, S., Lee, D.Y., Lee, S.J., Yea, S.S., Lee, H.S. и Lee, T., 2013 г. CYP2J2 и CYP2C19 са основните ензими, отговорни за метаболизма на албендазол и фенбендазол в човешки чернодробни микрозоми и рекомбинантни системи за анализ на P450. Антимикробни средства и химиотерапия, 57(11), стр.5448-5456. https://journals.asm.org/doi/full/10.1128/aac.00843-13
30. Bruch K, Haas J. Ефикасност на единични дози от Fenbendazol Hoe 88I срещу Ascaris, хурки и Trichuris при човека. Ann Trop Med Parasitol. 1976 Jun;70(2):205-11. doi: 10.1080/00034983.1976.11687113. PMID: 779682. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/779682/
31. Miró G, Mateo M, Montoya A, Vela E, Calonge R. Проучване на чревните паразити при бездомни кучета в района на Мадрид и сравнение на ефикасността на три антихелминтика при естествено заразени кучета. Parasitol Res. 2007 Jan;100(2):317-20. doi: 10.1007/s00436-006-0258-0. Epub 2006 Aug 17. PMID: 16915389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16915389/