Mebendatsoli - parasiittilääke, jolla on kasvainten vastaista vaikutusta.

Kahden viime vuosikymmenen aikana tutkijat ovat alkaneet tarkastella ötökkäpunkkien vastaisia lääkkeitä mahdollisina syöpähoitoina, koska ne ovat vuorovaikutuksessa solujen jakautumisen kannalta tärkeiden mikrotubulusten kanssa. Yksi näistä lääkkeistä, mebendatsoli (MBZ), on osoittanut potentiaalia syöpäsolujen kasvun pysäyttämisessä. Erilaisilla syöpäsoluilla, eläinmalleilla ja kliinisissä tutkimuksissa tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että MBZ:llä on potentiaalia pysäyttää syöpäsolujen kasvu ja lisääntyminen vaikuttamalla niiden sisäisiin rakenteisiin (mikrotubulusten muodostuminen) ja energiansaantiin (glukoosin otto) [1].

MBZ:llä on osoitettu olevan potentiaalia erilaisia syöpiä vastaan, kuten kilpirauhas-, ruoansulatuskanavan, rinta-, eturauhas-, haima-, haima-, munasarja-, paksusuolen ja peräsuolen syöpiä, melanoomaa, pään ja kaulan alueen syöpää, leukemiaa ja sappiteiden syöpää vastaan [1]. Se vaikuttaa vaikuttamalla erilaisiin syöpään liittyviin reitteihin, kuten MAPK14:ään, MEK-ERK:hen, C-MYC:hen ja useisiin muihin, riippuen erityisestä syövästä.

Mebendatsolia ja muita samankaltaisia yhdisteitä, kuten albendatsolia ja fenbendazol:tä, on käytetty turvallisesti vuosikymmeniä monenlaisten loisinfektioiden hoitoon. Sitä on yleisesti saatavilla annoksina, jotka vaihtelevat 100-500 mg:n välillä infektiotyypistä riippuen. Vaikeissa tapauksissa, kuten ekinokokkoosissa, suositellaan suurempia annoksia pitkiksi ajoiksi, joskus jopa kahdeksi vuodeksi. Nämä hoitomuodot on osoitettu turvallisiksi lukuisissa kliinisissä tutkimuksissa ja laajamittaisessa käytössä todellisissa olosuhteissa. MBZ:n turvallisuus on dokumentoitu hyvin, ja useimmat haittavaikutukset ovat luonteeltaan lieviä, kuten vatsakipu ja ripuli. Suurilla annoksilla on raportoitu joitakin harvinaisia haittavaikutuksia, kuten tilapäisiä muutoksia verisolujen määrässä ja maksavaivoja, mutta nämä ovat yleensä palautuvia. Näin ollen mebendatsolin tunnettu turvallisuus ja mahdolliset uudet käyttömahdollisuudet tekevät siitä lupaavan ehdokkaan uudelleenkäytölle syövän hoidossa. Se on yleisesti ottaen turvallinen normaaleille soluille, mutta se on erityisen tehokas syöpäsoluja vastaan, mikä tekee siitä lupaavan ehdokkaan syövänvastaiseen hoitoon.

Mebendatsoli metastaattisen lisämunuaiskuoren karsinooman hoidossa

Vuonna 2011. Dobrosotskaya et al. raportoivat ensimmäisen kliinisen tapauksen mebendatsolin (MBZ) käytöstä syövän hoidossa. Potilas oli 35-vuotias nainen, jolla oli metastaattinen lisämunuaiskuoren syöpä, joka oli levinnyt oikeasta lisämunuaisesta maksaan. Huolimatta useista leikkauksista, säde- ja solunsalpaajahoidoista kasvaimet jatkoivat kasvuaan. Sitten hän aloitti MBZ:n käytön, 100 mg suun kautta kahdesti päivässä. 19 kuukauden hoidon jälkeen hänen maksakasvaimensa pienenivät aluksi ja pysyivät sitten vakaina koko hoitojakson ajan. Aiemmista hoitomuodoista poiketen MBZ oli hyvin siedetty ja paransi merkittävästi hänen elämänlaatuaan. Vaikka potilaan tauti eteni 24 kuukauden monoterapian jälkeen, tämä tapaus osoittaa, että mebendatsoli voi tarjota pitkäaikaisen kasvaimen hallinnan metastaattisessa lisämunuaiskuoren karsinoomassa minimaalisilla sivuvaikutuksilla [2].

Mebendatsoli metastaattisen paksusuolen ja peräsuolen syövän hoidossa

Lisäksi Nyger ja Larsson dokumentoivat toisen onnistuneen MBZ-tapauksen, tällä kertaa 74-vuotiaalla potilaalla, jolla oli pitkälle edennyt paksusuolisyöpä. Syöpä oli levinnyt useisiin paikkoihin, kuten keuhkoihin, vatsan imusolmukkeisiin ja maksaan, eikä se ollut reagoinut tavanomaiseen kemoterapiaan. Koska muita vaihtoehtoja ei ollut, potilas aloitti MBZ:n käytön annoksella 100 mg kahdesti päivässä. Kuuden viikon kuluttua kuvat osoittivat keuhko- ja imusolmukemetastaasien lähes täydellistä häviämistä ja maksakasvainten merkittävää vähenemistä. Vaikka potilaalle kehittyi kohonneita maksaentsyymiarvoja, mikä johti MBZ-hoidon väliaikaiseen keskeyttämiseen, entsyymit palautuivat normaaliksi, eikä potilaalla ollut muita haittavaikutuksia. Kuitenkin sen jälkeen, kun MBZ-hoito oli keskeytetty kolmeksi kuukaudeksi, potilaalle kehittyi aivometastaaseja, jotka hoidettiin sädehoidolla, ja myöhemmin imusolmukkeissa ilmeni merkkejä taudista.
Nämä tapaukset viittaavat siihen, että MBZ voi olla tehokas ja hyvin siedetty syöpälääke, joka parantaa merkittävästi sellaisten potilaiden tilannetta, jotka eivät ole vastanneet tavanomaisiin hoitoihin.

Metastaattinen paksu- ja peräsuolisyöpä (mCRC)

Metastaattinen paksu- ja peräsuolisyöpä (mCRC) johtaa usein syöpään liittyviin kuolemantapauksiin, koska se leviää kaukaisiin elimiin. Tässä tutkimuksessa tutkittiin mebendatsolin kasvainvastaista vaikutusta ja turvallisuutta mCRC-potilailla. Neljäkymmentä potilasta satunnaistettiin kahteen ryhmään: toinen sai tavanomaista kemoterapiaa (bevasitsumabi ja FOLFOX4) ja plaseboa, ja toinen sai samaa kemoterapiaa sekä 500 mg mebendatsolia kahdesti päivässä 12 viikon ajan. Tulokset osoittivat, että mebendatsolin lisääminen paransi merkittävästi kasvainvastetta (65% verrattuna 10% lumelääkeryhmässä) ja pidensi etenemisvapaata elinaikaa (9,25 kuukautta verrattuna 3 kuukauteen). Lisäksi mebendatsoli vähensi VEGF-tasoja, mikä viittaa kasvaimen vähentyneeseen verenkiertoon, ja se oli hyvin siedetty ilman merkittäviä sivuvaikutuksia. Nämä tulokset viittaavat siihen, että
mebendatsoli voi olla turvallinen ja tehokas lisä mCRC:n tavanomaiseen kemoterapiaan, mikä tekee siitä lupaavan ehdokkaan syöpähoidon uudelleenkäytölle.

Mebendatsolin mahdollisuudet aivosyövän hoidossa: Eläinmalleista ja in vivo -tilanteesta saadut todisteet

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että mebendatsoli (MBZ) on lupaava lääke aivosyövän, erityisesti glioblastoma multiformen (GBM), hoidossa. Ren-Yuan Bai ja muut [5] osoittivat, että MBZ:llä on merkittävää potentiaalia glioblastoma multiformea (GBM) vastaan. In vitro- ja in vivo -testeissä MBZ todettiin tehokkaaksi aineeksi, joka aiheuttaa apoptoosia (ohjelmoitua solukuolemaa) GBM-solulinjoissa, IC50-arvo oli 0,24 μM hiiren gliooma-linjassa GL261 ja 0,1 μM ihmisen GBM-linjassa 060919. Lisäksi MBZ esti solujen jakautumisen kannalta ratkaisevan tärkeän tubuliinin polymerisaation pitoisuudella 0,1 μM. Hiirimalleissa MBZ pidensi merkittävästi elossaoloaikaa 65 päivään verrattuna 48 päivään kontrolleissa ja lisäsi yleisen kemoterapeuttisen lääkkeen temotsolomidin (TMZ) tehoa GL261-hiirimallissa.

Lisäksi Ren LW et al [6] ehdotti, että bentsimidatsoliyhdisteet, mukaan lukien MBZ, voivat estää GBM-solujen lisääntymistä ja etäpesäkkeitä säätelemällä solujen migraatiota, solusykliä ja ohjelmoitua solukuolemaa. MBZ:n havaittiin vähentävän GBM-solujen migraatiota ja invaasiota, säätelevän epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän (EMT) keskeisiä merkkiaineita ja pysäyttävän solusyklin G2/M-vaiheessa, joka on solun jakautumisen kriittinen kohta, P53/P21/sykliini B1 -reitin kautta. Nämä havainnot osoittavat, että MBZ ei ainoastaan pysäytä GBM:n kasvua vaan myös estää sen lisääntymistä, mikä tekee siitä mahdollisen ehdokkaan GBM:n kokonaisvaltaiseen hoitoon.

Lisäksi Ren-Yuan Bai ja muut [7] osoittivat, että mebendatsolin polymorfisista muodoista (A-, B- ja C-muodot) MBZ-C:llä oli suurin aivoihin tunkeutuminen ja terapeuttinen teho. Erityisesti MBZ-C:n ja P-glykoproteiinin estäjän elakridarin yhdistelmä lisäsi elossaoloaikaa GL261-gliooman ja D425-medulloblastooman hiirimalleissa. Lisäksi De Witt M ja muut [8] osoittivat, että sekä MBZ:llä että vinkristiinillä oli samanlaiset vaikutukset GL261-glioomasoluihin estämällä solujen elinkelpoisuutta ja mikrotubulusten polymerisaatiota. MBZ pidensi vinkristiiniä tehokkaammin elossaoloaikaa ortotooppisissa GL261-C57BL/6-syngeenisissä hiirimalleissa. Lisäksi Dakshanamurthy ja muut [9] tunnistivat MBZ:n potentiaaliseksi verisuonten endoteelikasvutekijän reseptorin 2 (VEGFR2) estäjäksi, joka on proteiini, joka edistää verisuonten kasvua kasvaimissa. MBZ esti VEGFR2:n autofosforylaatiota ja tukahdutti kasvaimen angiogeneesiä vaikuttamatta normaaleihin aivojen verisuoniin, kuten sen vaikutus medulloblastoomamalleihin osoitti.

Lisäksi Larsen et al. [10] havaitsivat, että mebendatsoli (MBZ) voi estää ihmisen medulloblastoomasolulinjojen solujen kasvulle ja kehitykselle tärkeän Hedgehog (Hh) -signalointireitin. Tämän reitin estäminen MBZ:llä lisäsi merkittävästi medulloblastoomahiirien eloonjäämisikää. Bodhinayake ja muut [11] raportoivat, että MBZ-hoito pidensi elossaoloaikaa medulloblastoomamalleissa, mikä osoittaa sen tehon Hedgehog-signalointireittiin liittyviä kasvaimia vastaan.

Tutkimukset ovat myös osoittaneet, että mebendatsoli (MBZ) voi tehdä syöpäsoluista herkempiä säteilylle ja kemoterapialle. Tämä vaikutus johti pidempään eloonjäämiseen pahanlaatuisen meningeooman (eräs aivokasvaintyyppi) ja gliooman kokeellisissa malleissa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että MBZ:n yhdistäminen säteilyn kanssa lisäsi eloonjäämisikää ja hidasti kasvaimen kasvua meningeoomamalleissa. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että MBZ lisäsi sädehoidon tehoa glioomasoluissa, mikä viittaa siihen, että sitä voitaisiin käyttää samanaikaisesti muiden hoitojen kanssa [12]. Lisäksi tutkimukset ovat vahvistaneet, että MBZ vähentää glioomasolujen elinkelpoisuutta estämällä tiettyä entsyymiä, mikä parantaa kemoterapian tehoa tätä aggressiivista aivokasvainta vastaan [13].

Parhaillaan on käynnissä kliininen tutkimus, jossa tutkitaan mebendatsolin (MBZ) vaikutuksia yhdessä tavanomaisten hoitojen kanssa. Tutkimukseen osallistuu 1-21-vuotiaita lapsia, joilla on medulloblastooma tai korkea-asteinen gliooma (mukaan lukien glioblastoma multiforme, anaplastinen stafylooma ja diffuusi intramedullaarinen gliooma) ja joiden kasvaimet jatkavat kasvuaan tavanomaisesta hoidosta huolimatta (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Toisessa New Yorkissa sijaitsevan Cohen Children's Medical Centerin kliinisessä tutkimuksessa testataan MBZ:tä yhdessä vinkristiinin, karboplatiinin ja temotsolomidin kanssa matalan asteen gliooman hoidossa (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Mebendatsolin potentiaali kolmoisnegatiivisen rintasyövän hoidossa

Kolmoisnegatiivista rintasyöpää (TNBC) on vaikea hoitaa, koska sillä ei ole erityisiä molekyylikohteita. Vaikka sädehoitoa käytetään yleisesti, se voi joskus aiheuttaa elossa olevien syöpäsolujen vastustuskyvyn lisääntymistä. Useissa tutkimuksissa on analysoitu, voisiko mebendatsoli (MBZ) tehostaa RT:n vaikutuksia TNBC:n hoidossa. Tutkimuksessa arvioitiin MBZ:n kykyä parantaa RT:n tehoa sekä laboratorio-olosuhteissa että eläinmalleissa. Tulokset osoittivat, että MBZ vähensi tehokkaasti rintasyövän aloittavien solujen (BCIC) populaatiota ja esti näiden solujen säteilyn aiheuttaman resistenssin. Se sai myös syöpäsolut lopettamaan jakautumisen ja
indusoi solukuolemaa apoptoosin kautta. MBZ lisäsi TNBC-solujen herkkyyttä säteilylle ja paransi kasvaimen hallintaa laboratorio- ja eläinmalleissa. Yhdessä säteilyn kanssa MBZ hidasti kasvaimen kasvua tehokkaammin kuin pelkkä säteily ilman lisätoksisuutta. Lisätutkimuksia tarvitaan näiden havaintojen vahvistamiseksi ja MBZ:n pitkäaikaisturvallisuuden ja tehon tutkimiseksi yhdessä sädehoidon kanssa [14].

Toisessa tutkimuksessa tutkijat käyttivät hiirimalleja simuloidakseen kolmoisnegatiivisen rintasyövän (TNBC) leviämistä aivoihin [15]. Hiiriin ruiskutettiin kasvainsoluja, ja kasvaimen kasvua seurattiin bioluminesenssikuvauksella. Hiiriä hoidettiin suun kautta annoksilla MBZ:tä 50 ja 100 mg/kg. Tämän jälkeen arvioitiin MBZ:n vaikutus kasvaimen kasvuun ja eloonjäämiseen. Tutkimus osoitti, että MBZ hidasti tehokkaasti TNBC-solujen migraatiota laboratoriokokeissa. Eläinkokeissa MBZ vähensi merkittävästi kasvaimen kasvua ja pidensi elinaikaa hiirillä, joilla oli TNBC:n aivometastaaseja. Erityisesti MBZ vähensi kasvainsolujen leviämistä aivoissa ja esti uusien pienten etäpesäkkeiden muodostumisen. Tämä vaikutus havaittiin sekä 50 mg/kg että 100 mg/kg annoksilla, eikä näiden kahden annoksen välillä ollut merkittävää eroa. On tärkeää, että MBZ ei osoittanut samaa tehoa vähemmän aggressiivisessa rintasyöpätyypissä (MCF7-BR). Nämä tulokset viittaavat siihen, että MBZ:tä voidaan tutkia edelleen vaihtoehtoisena hoitovaihtoehtona potilaille, joilla on tämä haastava tila [15, 16].

Mebendatsoli paksusuolen syövän ehkäisyssä

Tutkijat ovat kehittäneet strategian paksusuolen syövän ehkäisemiseksi käyttämällä ei-steroidisen tulehduskipulääkkeen (NSAID) sulindakin ja mebendatsolin yhdistelmää [17]. Tätä yhdistelmää testattiin ApcMin/+-hiirimallilla, joka on familiaalisen adenomatoottisen polypoosin (FAP) sairaus, joka johtaa geenimutaatioiden vuoksi syöpään. Tulokset osoittivat, että mebendatsoli, jota annettiin suun kautta annoksena 35 mg/kg päivässä, vähensi suoliston adenoomien (hyvänlaatuisen kasvaimen tyyppi) määrää 56%. Sulindak 160 ppm:n annoksena vähensi adenoomien määrää 74%. Mielenkiintoista on, että molempien lääkkeiden yhdistelmä vähensi adenoomien määrää 90%. Tämä yhdistelmähoito vähensi myös merkittävästi polyyppien määrää ja kokoa sekä ohutsuolessa että paksusuolessa verrattuna kontrolliryhmään tai pelkkään sulindaciin. On syytä huomata, että mebendatsoli yksinään vähensi tehokkaasti COX2-ekspressiota, verisuonten muodostumista ja VEGFR2-fosforylaatiota, jotka kaikki osallistuvat kasvainten kasvuun. Lisäksi se vaikutti synergisesti sulindakin kanssa vähentäen syöpään liittyvien proteiinien, kuten MYC:n ja BCL2:n, sekä erilaisten pro-inflammatoristen sytokiinien yliekspressiota.

Kun otetaan huomioon mebendatsolin vähäinen toksisuus, nämä tulokset tukevat ajatusta käyttää sitä yksinään tai yhdessä sulindakin kanssa kliinisissä tutkimuksissa ihmisillä, joilla on suuri syöpäriski. Tällaisella yhdistelmähoidolla on mahdollista vähentää syöpäriskiä henkilöillä, joilla on kohtalainen tai suurempi geneettinen alttius.

Mebendatsoli munasarjasyövän hoidossa

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet mebendatsolin potentiaalin munasarjasyövän hoidossa. Tutkijat testasivat mebendatsolia erilaisissa munasarjasyövän malleissa, mukaan lukien soluviljelmät ja potilaista peräisin olevat ksenograft-hiiret (PDX) korkea-asteisesta seroottisesta munasarjasyövästä [18]. Nämä mallit sisälsivät erilaisia geneettisiä taustoja, ja niissä keskityttiin erityisesti p53-mutaatioihin, jotka ovat yleisiä munasarjasyövässä. Soluviljelmissä mebendatsoli esti tehokkaasti munasarjasyövän solujen kasvua hyvin pieninä pitoisuuksina riippumatta niiden p53-mutaatiotilanteesta. Lääkeaine esti myös kasvainten muodostumisen ortotopisessa hiirimallissa, jossa kasvaimet istutetaan siihen kudokseen, josta ne ovat peräisin. Lisäksi mebendatsolin havaittiin aiheuttavan solusyklin pysähtymistä ja apoptoosia (ohjelmoitu solukuolema), jotka ovat toivottuja vaikutuksia syövän hoidossa.

PDX-eläinmalleissa mebendatsoli hidasti merkittävästi kasvaimen kasvua jopa 50 mg/kg:n annoksilla [18]. Lääkkeen teho havaittiin sekä p53-positiivisissa että p53-nullakasvaimissa, mikä osoittaa sen laajan potentiaalin. Lisäksi mebendatsolin ja PRIMA-1MET-lääkkeen, joka aktivoi uudelleen mutantti p53:n, yhdistelmällä oli synergistinen vaikutus, joka vähensi edelleen kasvaimen kasvua. Kaiken kaikkiaan mebendatsoli osoitti merkittävää kasvainvastaista aktiivisuutta sekä soluviljelmissä että munasarjasyövän eläinmalleissa, mikä viittaa siihen, että se voi olla lupaava lääke tämän aggressiivisen sairauden hoidossa.

Mebendatsoli kilpirauhassyövän hoitoon

Papillaarinen kilpirauhassyöpä on yleisin pahanlaatuinen kilpirauhassyöpä, joka yleensä reagoi hyvin hoitoon. Jotkin tapaukset kuitenkin jatkuvat ja voivat kehittyä anaplastiseksi kilpirauhassyöväksi, joka on erittäin aggressiivinen ja kuolemaan johtava muoto. Näiden potilaiden osalta tutkijat selvittivät mahdollisuuksia muuttaa mebendatsolin käyttöä kilpirauhassyövän hoitamiseksi ennen sen etäpesäkkeiden muodostumista.

Laboratoriotutkimuksissa mebendatsoli esti tehokkaasti sekä papillaaristen että anaplastisten kilpirauhassyöpäsolujen kasvua [19]. Se aiheutti kasvainsolujen pysähtymisen solusyklin G2/M-vaiheeseen ja indusoi apoptoosin, jonka
Aggressiivisissa anaplastisissa kilpirauhassyöpäsoluissa mebendatsoli vähensi merkittävästi niiden kykyä vaeltaa ja tunkeutua, mikä viittaa siihen, että se voi ehkäistä syövän leviämistä. Tähän liittyi syövän etenemiseen osallistuvien tärkeiden signaaliproteiinien, kuten fosforyloitujen Aktin ja Stat3:n, väheneminen ja Gli1:n ilmentymisen väheneminen.

Eläinmalleissa mebendatsolimihoito johti merkittävään kasvaimen taantumiseen papillaarisessa kilpirauhassyövässä ja kasvun pysähtymiseen anaplastisessa kilpirauhassyövässä [19]. Hoidetuissa kasvaimissa oli alhaisemmat KI67-pitoisuudet, joka on solujen proliferaation merkkiaine, ja verisuonten muodostuminen oli vähentynyt. Mikä tärkeintä, päivittäiset suun kautta annettavat mebendatsoliannokset estivät kilpirauhaskasvaimia etenemästä etäpesäkkeitä keuhkoihin. Nämä havainnot korostavat mebendatsolin potentiaalia kilpirauhassyövän turvallisena ja tehokkaana hoitomuotona, erityisesti potilailla, joilla on hoitoresistenttejä muotoja.

Mebendatsoli pahanlaatuisten meningeoomien hoidossa

Meningeoomat ovat yleisiä keskushermoston kasvaimia, jotka ovat useimmiten hyvänlaatuisia, mutta noin 5% niistä on epätyypillisiä tai pahanlaatuisia. Hoidot, kuten leikkaus ja sädehoito, voivat auttaa, mutta noin 33% potilaalla kasvain uusiutuu, ja usein kyseessä on aggressiivisempi kasvain. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että mebendatsolilla voi olla myös kasvaimia ehkäiseviä ominaisuuksia erityisesti aivokasvaimissa, kuten glioomassa ja medulloblastoomassa.

.
Eräässä tutkimuksessa tutkijat testasivat mebendatsolin vaikutusta pahanlaatuisiin meningeoomiin [20]. Laboratoriokokeet osoittivat, että mebendatsoli esti meningeoomasolujen kasvua aiheuttaen merkittävää solukuolemaa ja estäen pesäkkeiden muodostumisen. Lääke toimi vielä paremmin, kun se yhdistettiin sädehoitoon, sillä se lisäsi apoptoosin (ohjelmoidun solukuoleman) tasoja, mikä ilmeni apoptoosiin osallistuvan kaspaasi-3-entsyymin aktivoitumisena.

Eläinmalleissa hiirille, joilla oli ihmisen meningeoomakasvaimia, annettiin Mebendatsolmia yksinään tai yhdessä säteilyn kanssa [20]. Molemmat hoidot pidentivät hiirten elossaoloaikaa, vähensivät kasvainsolujen lisääntymistä ja pienensivät verisuonten tiheyttä kasvaimissa. Tämä viittaa siihen, että mebendatsoli ei ainoastaan suoraan tapa kasvainsoluja, vaan myös estää uusien verisuonten kasvua, joita kasvaimet tarvitsevat kasvaakseen. Nämä havainnot korostavat mebendatsolin potentiaalia pahanlaatuisten meningeoomien hoidossa joko yksinään tai yhdessä sädehoidon kanssa.

Mebendatsoli glioblastoma multiformen hoidossa

Glioblastoma multiforme (GBM) on yleisin ja aggressiivisin aivosyöpämuoto, jonka ennuste on huono hoidon edistymisestä huolimatta. Rutiinitutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että fenbendazol estää aivokasvaimen kasvua. Jatkokokeet ovat osoittaneet mebendatsolin olevan vielä lupaavampi GBM:n hoidossa [21]. Laboratoriokokeissa mebendatsoli osoitti sytotoksisia vaikutuksia GBM-solulinjoihin tappaen tehokkaasti kasvainsoluja pienillä pitoisuuksilla (0,1-0,3 μM). Lääke häiritsi solunjakautumisen kannalta keskeisten mikrotubulusten muodostumista, mikä johti tubuliinin polymerisaation vähenemiseen syöpäsoluissa. Tämä häiriö on avainasemassa sen syöpälääkkeen syövänvastaisissa ominaisuuksissa.

Lisäksi eläinmalleissa mebendatsoli pidensi merkittävästi elossaoloaikaa jopa 63% hiirillä, joille oli istutettu glioomakasvaimia [21]. Ottaen huomioon sen tehokkuuden eläinmalleissa ja sen vakiintuneen turvallisuusprofiilin mebendatsoli on lupaava uusi hoitovaihtoehto GBM:n kaltaisiin aivokasvaimiin. Nämä havainnot vahvistavat, että mebendatsolia voidaan testata kliinisissä tutkimuksissa uutena hoitovaihtoehtona aivosyöpäpotilaille.

Mebendatsoli eturauhassyövän hoidossa

Eturauhassyövän hoitoon annettavalla dosetakselilla tehdyllä kemoterapialla on rajalliset mahdollisuudet parantaa elossaoloaikaa. Tehon parantamiseksi tutkijat tutkivat mahdollisuutta yhdistää se muihin lääkkeisiin. He testasivat eturauhassyövän solulinjoilla 857 lääkettä uudelleenkäytettävistä kirjastoista löytääkseen sopivan yhdistelmän. Mebendatsoli, jonka tiedetään estävän mikrotubulusten taittumista, osoittautui lupaavimmaksi ehdokkaaksi. Yhdistettynä doketakselin kanssa mebendatsoli lisäsi merkittävästi solukuolemaa sekä laboratorio-olosuhteissa että eläinmalleissa [22]. Tämä yhdistelmähoito kohdistui mikrotubulusten rakenteeseen kahdella eri tavalla, mikä johti suurempaan G2/M-mitoottiseen estoon ja lisääntyneeseen apoptoosiin. Kaksoishoito aiheutti sen, että kasvainsolut muodostivat jakautumisen aikana epänormaaleja moninapaisia spindlejä, mikä johti aneuploidisiin esisoluihin, jotka myötävaikuttivat solukuolemaan.

Eläinkokeissa liposomit, jotka sisälsivät sekä doketakselia että mebendatsolia, estivät tehokkaasti eturauhaskasvaimen kasvua ja pidentivät aikaa kasvaimen etenemiseen [22]. Nämä havainnot viittaavat siihen, että doketakselin ja mebendatsolin yhdistelmä voi olla tehokas uusi hoitostrategia solunsalpaajaresistenttiin eturauhassyöpään.

Mebendatsoli vs. vinkristiini aivokasvainten hoidossa

Vinkristiiniä, mikrotubuluksen estäjää, käytetään tällä hetkellä aivokasvainten, kuten matala-asteisen gliooman, hoitoon, mutta se ei läpäise aivoja hyvin ja aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia, kuten hermovaurioita. Mebendatsoli, FDA:n hyväksymä lääke loisinfektioiden hoitoon, on eläinkokeissa osoittautunut lupaavaksi aivokasvaimia vastaan, ja se tunkeutuu aivoihin tehokkaammin.

Tutkijat testasivat mebendatsolia glioomasolulinjoilla ja havaitsivat, että se estää mikrotubulusten muodostumista samaan tapaan kuin vinkristiini, mikä johtaa solukuolemaan [23]. Mebendatsolin ja vinkristiinin tehoa verrattiin hiirillä, joilla oli aivokasvaimia. Mebendatsoli pidensi merkittävästi elossaoloaikaa, kun taas vinkristiini ei pidentänyt sitä. Esimerkiksi mebendatsolilla annoksin 50 mg/kg ja 100 mg/kg hoidettujen hiirten keskimääräinen elossaoloaika oli 17 ja 19 päivää, kun se kontrolliryhmässä oli 10,1 päivää.

Tutkimuksessa arvioitiin myös lääkkeen toksisuutta. Vinkristiini aiheutti hiirille merkittävää hermokipua ja laihtumista, kun taas mebendatsolilla oli vähemmän vakavia sivuvaikutuksia. Molempien lääkkeiden yhdistelmä lisäsi toksisuutta ja hermovaurioita. Nämä tulokset viittaavat siihen, että mebendatsoli voi olla turvallisempi ja tehokkaampi vaihtoehto vinkristiinille aivokasvainten hoidossa.

Mebendatsoli haimasyövän hoidossa

Haimasyövän elossaololuvut ovat hälyttävän alhaiset, erityisesti etäpesäkkeisiin sairastuneissa tapauksissa. Siksi tutkimuksissa on tarkasteltu mahdollisuuksia käyttää mebendatsolia uudelleen haimasyövän eri vaiheiden torjuntaan. Eräässä tutkimuksessa tutkijat testasivat, voisiko mebendatsoli estää esiastemuutosten syntymisen, puuttua kasvaimen limakalvoon tai estää kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden muodostumista [24].

Käyttämällä kahta hiirimallia, joista toinen oli varhaista haimatulehdusta (KC-malli) ja toinen pitkälle edennyttä haimasyöpää (KPC-malli) varten, mebendatsolin havaittiin vähentävän merkittävästi haiman painoa, dysplasiaa ja intraepiteelin sisäisen neoplasian muodostumista kontrolliryhmään verrattuna [24]. Se vähensi myös sidekudosfibroosia ja haiman stellatesolujen aktivoitumista, jotka ovat fibrogeneesin merkkiaineita. Aggressiivisessa KPC-mallissa mebendatsoli esti tehokkaasti kasvaimen kasvua sekä varhaisena että myöhäisenä toimenpiteenä [24]. Se vähensi haimasyövän kokonaisesiintyvyyttä ja maksametastaasien vakavuutta. Mebendatsolilla käsitellyillä hiirillä esiintyi vähemmän tulehdusta, vähemmän dysplasiaa ja pienempi kasvainrasitus, ja niissä oli vähemmän pitkälle edenneitä kasvaimia ja etäpesäkkeitä.

Lisäanalyysi osoitti, että mebendatsolilla hoidetuilla hiirillä oli huomattavasti vähemmän PanIN-vaurioita ja strooman desmoplasiaa [24]. Varhaisen puuttumisen malleissa mebendatsoli johti kasvaimen etenemisen merkkiaineiden merkittävään vähenemiseen ja vähemmän pitkälle edenneeseen kasvaimen muodostumiseen. Käsitellyillä hiirillä haiman duktaalisen adenokarsinooman (PDAC) ilmaantuvuus oli merkittävästi pienempi, mikä viittaa siihen, että mebendatsoli hidasti kasvaimen etenemistä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että mebendatsoli vähentää merkittävästi kasvaimen kasvua, vähentää fibroosia ja vähentää syövän etenemistä haimasyöpämalleissa. Ottaen huomioon sen vähäisen toksisuuden ja lupaavat tulokset mebendatsoli ansaitsee lisätutkimuksia mahdollisena adjuvanttihoitona syövän etenemisen hidastamiseksi ja etäpesäkkeiden muodostumisen estämiseksi.

Mebendatsoli sappiteiden syövän hoidossa

Mebendatsolin (MBZ) syöpää ehkäisevän potentiaalin perusteella sen vaikutuksia sädekarsinooman (CCA) soluihin on tutkittu sekä laboratorio-olosuhteissa että eläinmalleissa [25]. KKU-M213-solulinjalla tehdyt in vitro -kokeet osoittivat, että MBZ vähensi merkittävästi solujen proliferaatiota. Tähän vähenemiseen liittyi apoptoosin kannalta ratkaisevan tärkeän entsyymin, kaspaasi-3:n, ilmentymisen ja aktiivisuuden merkittävä lisääntyminen.

In vivo MBZ:n oraalinen anto nude-hiirille, joilla oli ihon alle siirrettyjä KKU-M213-kasvaimia, johti kasvaimen kasvun lievään vähenemiseen [25]. TUNEL-testi, joka havaitsee apoptoottisia soluja, osoitti apoptoottisten solujen määrän lisääntyneen MBZ:llä käsiteltyjen hiirten kasvainkudoksissa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että MBZ voi tehokkaasti estää CCA-solujen lisääntymistä kaspaasi-3:n aktivoiman apoptoosin kautta. Lisätutkimuksia tarvitaan MBZ:n potentiaalin selvittämiseksi sappiteiden syövän vaihtoehtoisena hoitomuotona.

Sytotoksiset ja immunomodulatoriset vaikutukset

Mebendatsolilla (Mbz) on potentiaalia syöpälääkkeenä. Alun perin sen ajateltiin torjuvan syöpää estämällä mikrotubulusten muodostumista, mutta viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että se auttaa myös vaihtamaan makrofagit kasvaimia edistävästä tyypistä (M2) niitä tukahduttavaan tyyppiin (M1). Tieteellisessä tutkimuksessa tutkittiin Mbz:n vaikutuksia syöpäsoluihin yksinään ja yhdessä muiden syöpähoitojen, kuten sytotoksisten lääkkeiden ja PD-1-vasta-aineiden, kanssa [26]. Tutkijat testasivat kasvainnäytteitä potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia ja verisyöpiä, ja havaitsivat, että vaikka Mbz:llä oli yksinään vaatimattomat vaikutukset, se toimi hyvin muiden hoitojen kanssa. Erityisesti Mbz:n ja PD-1-vasta-aineen yhdistäminen paransi merkittävästi immuunivastetta syöpää vastaan hiirimallissa lisäämällä M1-makrofagien määrää ja vähentämällä M2-makrofagien määrää kasvaimissa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että Mbz, erityisesti yhdistettynä PD-1-vasta-aineiden kaltaisiin hoitomuotoihin, voi olla lupaava uusi lähestymistapa syövän hoitoon.

Mebendatsoli akuutin myelooisen leukemian hoidossa

Akuutti myelooinen leukemia (AML) on yleinen ja aggressiivinen aikuisten leukemian muoto, jonka eloonjäämisaste on alhainen. Suurin ongelma on resistenssi nykyisille kemoterapiahoidoille. Tutkijat analysoivat yli 1 000 FDA:n hyväksymää lääkettä ja havaitsivat, että mebendatsoli (MBZ) esti tehokkaasti AML-solujen kasvua laboratoriossa [27-29]. MBZ:n havaittiin estävän erilaisten AML-solulinjojen ja AML-potilaiden luuydinsolujen kasvua ihmiskehossa saavutettavissa olevilla pitoisuuksilla. Tärkeää on, että MBZ:llä oli minimaalinen vaikutus normaalien verisolujen ja endoteelisolujen kasvuun, mikä osoittaa sen potentiaalin kohdistuvan valikoivasti syöpäsoluihin. MBZ aiheutti mitoosipysähdyksen ja mitoosikatastrofin AML-soluissa, mikä johti näiden kasvainsolujen kuolemaan.

Lääke esti myös keskeisiä signaalireittejä (Akt ja Erk), jotka osallistuvat AML-solujen selviytymiseen ja lisääntymiseen. Eläinmalleissa MBZ-hoito hidasti leukemian etenemistä ja pidensi merkittävästi elinaikaa [27-29]. Nämä havainnot viittaavat siihen, että MBZ:tä voitaisiin käyttää uutena terapeuttisena aineena AML:n hoidossa, mikä tarjoaa mahdollisen uuden hoitovaihtoehdon, jonka sivuvaikutukset ovat vähäiset.

Mebendatsoli pään ja kaulan alueen syövän hoidossa

Pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC) on yleinen ja aggressiivinen syöpä, joka uusiutuu usein ja on vastustuskykyinen kemoterapialle. Koska uusia hoitomuotoja tarvitaan, tutkijat tutkivat mahdollisuuksia käyttää mebendatsolia (MBZ) uudelleen HNSCC:n syöpälääkkeenä.

Tutkimuksissa, joissa käytettiin kahta ihmisen HNSCC-solulinjaa, CAL27:ää ja SCC15:tä, MBZ:llä oli voimakkaampi antiproliferatiivinen vaikutus kuin sisplatiinilla, joka on tavanomainen kemoterapeuttinen lääke [30]. MBZ esti tehokkaasti solujen kasvua, pysäytti solusyklin etenemisen, vähensi solujen migraatiota ja indusoi apoptoosia (ohjelmoitua solunsalpaajahappoa).
solukuolema) HNSCC-soluissa. Se myös muokkasi syöpään liittyviä reittejä, kuten ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 ja MYC/MAX, kontekstista riippuvaisella tavalla.

MBZ:n havaittiin vaikuttavan synergistisesti sisplatiinin kanssa ja tehostavan sen kykyä estää solujen lisääntymistä ja indusoida apoptoosia [30]. Lisäksi MBZ edisti CAL27-solujen terminaalista erilaistumista ja keratinisaatiota (eräs solujen kypsymisen muoto) CAL27:stä peräisin olevissa kasvaimissa eläinmalleissa. Nämä havainnot viittaavat siihen, että MBZ:tä voidaan käyttää turvallisena ja tehokkaana hoitovaihtoehtona HNSCC:n hoidossa, erityisesti yhdessä nykyisten kemoterapeuttisten lääkkeiden, kuten sisplatiinin, kanssa.

Mebendatsoli kemoresistentin hepatosellulaarisen karsinooman hoitona

Maksasyövän tyyppistä hepatoblastoomaa sairastavien potilaiden tulokset ovat usein huonoja, kun kasvaimet eivät reagoi leikkausta edeltävään kemoterapiaan, mikä johtaa epätäydelliseen kirurgiseen poistoon. Tutkijat ovat tunnistaneet mebendatsolin mahdolliseksi hoitomuodoksi kemoresistenttiin maksasyöpään. Hepatoblastooman soluviljelymalleissa mebendatsoli esti merkittävästi sekä lyhyen että pitkän aikavälin kasvainsolujen kasvua [31]. Lääkkeen havaittiin pysäyttävän solunjakautumisen ja aiheuttavan ohjelmoidun solukuoleman häiritsemällä unwindosome-kompleksiin osallistuvia geenejä.

Mebendatsolin tehon testaamiseksi prekliinisessä ympäristössä hiirille, joilla oli kasvaimia, annettiin suullisesti mebendatsolia annoksena 40 mg/kg ruumiinpainoa kohti viitenä päivänä viikossa 16 päivän ajan. Tulokset osoittivat, että mebendatsolilla hoidetuilla hiirillä kasvainten kasvu väheni merkittävästi verrattuna lääkkeellä hoidettuihin hiiriin. Tärkeää on, että hiirten ruumiinpaino pysyi vakaana eikä niiden fyysinen ulkonäkö tai käyttäytyminen muuttunut.

Hoidettujen kasvainten lisäanalyysit osoittivat, että proliferoivien solujen määrä väheni ja solukuoleman alueet lisääntyivät, mikä oli ominaista apoptoottisten solujen ja apoptoosimerkkiaineen, pilkotun kaspaasi-3:n, läsnäololle. Nämä tulokset osoittavat, että mebendatsoli on sekä tehokas että turvallinen käytettäväksi kemoresistentin ja aggressiivisen maksasyövän hoidossa.

Mebendatsoli: Mahdolliset syövän ja kasvainten vastaiset mekanismit

Seuraavassa esitetään eri tutkimusten perusteella joitakin mebendatsolin mahdollisia kasvainten ja kasvainten vastaisia mekanismeja [32].

Tubuliinin depolymerisaatio:

Mebendatsolia (MBZ) testattiin ensimmäisen kerran syöpää vastaan vuonna 2002, jolloin sen osoitettiin häiritsevän tubuliinia ihmisen keuhkosyöpäsoluissa,
jolloin solunjakautuminen pysähtyy ja johtaa solukuolemaan. Tutkimukset hiirillä, joilla oli keuhkosyöpäkasvaimia, osoittivat, että kasvaimen kasvu väheni merkittävästi 14 päivän kuluessa MBZ-hoidosta. Toinen tutkimus osoitti, että MBZ esti tehokkaasti kasvaimen kasvua glioomassa (eräs aivosyöpätyyppi) sekä soluviljelmissä että hiirillä, mikä paransi merkittävästi eloonjäämisastetta.

Angiogeneesin estäminen:

Angiogeneesi eli uusien verisuonten muodostuminen on tärkeää kasvaimen kasvulle. MBZ:n havaittiin estävän tätä prosessia eri syöpämalleissa. Se vähensi merkittävästi verisuonten muodostumista ja kasvaimen kasvua keuhko-, rinta-, munasarja-, paksusuoli- ja melanoomasyövässä ilman, että se olisi ollut myrkyllinen hoidetuille eläimille. Lääke esti myös keuhkojen etäpesäkkeitä (syövän leviämistä keuhkoihin) hiiren keuhkosyöpämalleissa.

Syöpäreittien estäminen:

MBZ vaikuttaa useisiin keskeisiin signaalireitteihin, jotka osallistuvat syövän etenemiseen. Se esimerkiksi esti Hedgehogin signaalireittiä medulloblastoomassa, joka on yleinen lapsuusiän aivokasvain, mikä lisäsi hiirten elossaoloaikaa. Se vaikutti myös proteiinikinaaseihin liittyviin reitteihin, jotka ovat mukana useissa syövissä, kuten paksusuolessa ja melanoomassa, estämällä syöpäsolujen kasvua ja edistämällä solukuolemaa.

Herkistyminen kemo- ja sädehoidolle:

MBZ tehostaa kemoterapiaa ja sädehoitoa herkistämällä syöpäsoluja näille hoidoille. Tutkimukset ovat osoittaneet, että MBZ yhdessä sädehoidon kanssa lisää kolmoisnegatiivisen rintasyövän ja gliooman hoidon tehoa tekemällä kasvainsoluista herkempiä vaurioitumaan ja kuolemaan.

Apoptoosin indusointi:

MBZ:n on osoitettu indusoivan apoptoosia (ohjelmoitua solukuolemaa) useissa syöpäsoluissa, kuten melanoomassa ja lisämunuaiskuoren karsinoomassa. Se aktivoi solukuolemaan johtavia reittejä, kuten mitokondriaalista reittiä, mikä osaltaan vaikuttaa sen tehoon syöpää vastaan.

Kinaasin esto:

Kinaasit ovat entsyymejä, joilla on merkitystä syöpäsolujen kasvussa ja selviytymisessä. MBZ estää useita keskeisiä kinaaseja, mukaan lukien kolorektaalisyöpään ja melanoomaan liittyviä kinaaseja, vähentäen syöpäsolujen lisääntymistä ja selviytymistä.

Immuunivasteen modulointi:

MBZ moduloi myös immuunivastetta kasvaimia vastaan. Se edistää syöpäsoluja vastaan hyökkäävien immuunisolujen toimintaa ja vähentää kasvaimen kasvua edistäviä tekijöitä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että MBZ voi stimuloida kasvaimen vastaista immuunivastetta, mikä tekee siitä lupaavan ehdokkaan immunoterapiaan.

Kaiken kaikkiaan mebendatsolilla on potentiaalia syöpälääkkeenä useiden eri mekanismien kautta, mukaan lukien kasvainsolujen jakautumisen häiritseminen, verisuonten muodostumisen estäminen kasvaimissa, kasvaimen kasvureitteihin vaikuttaminen, kemoterapian ja sädehoidon tehokkuuden parantaminen, kasvainsolujen kuoleman aikaansaaminen, keskeisten entsyymien estäminen ja immuunivasteen muokkaaminen kasvainsoluja vastaan. Nämä havainnot viittaavat siihen, että MBZ:tä voitaisiin käyttää uudelleen syövän hoidossa, mikä antaisi uutta toivoa eri syöpätyyppejä sairastaville potilaille.

Linkit

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. ja Hong, S.J., 2021. Albendatsoli ja mebendatsoli parasiittien ja syövän vastaisina aineina: päivitys. The Korean Journal of Parasitology -lehti, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Mebendatsolimonoterapia ja taudin pitkäaikainen hallinta metastaattisessa lisämunuaiskuoren karsinoomassa.  Pract. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Lääkkeen siirtäminen penkistä vuodeosastolle: kasvaimen remissio antihelminttilääkkeen, mebendatsolin, avulla refraktorisessa metastaattisessa paksusuolisyövässä. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendatsoli; parasiittilääkkeestä lupaavaksi ehdokkaaksi lääkkeiden uudelleenkäyttöön kolorektaalisyövän hoidossa. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Antiparasiittinen mebendatsoli osoittaa eloonjäämishyötyä kahdessa prekliinisessä glioblastoma multiforme -mallissa. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. Author Correction: Benzimidazoles induce concurrent apoptosis and pyroptosis of human glioblastoma cells via arresting cell cycle. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Aivoihin tunkeutuminen ja eri mebendatsoli-polymorfien tehokkuus hiiren aivokasvainmallissa.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Mebendatsolin uudelleenkäyttö vinkristiinin korvaajana aivokasvainten hoidossa.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Hyväksyttyjen lääkkeiden uusien käyttöaiheiden ennustaminen proteokemometrisellä menetelmällä.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Riggins G.J., Bunz F. Mebendatsolin uudelleenkäytön suunnittelu siilin estäjäksi.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. Mebendatsolin uudelleenkäyttö medulloblastooman hoidossa. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Mikrotubulukseen kohdistuvat aineet voivat herkistää syöpäsoluja ionisoivalle säteilylle vaiheiden välisellä mekanismilla. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molecular target prediction unveils mebendazol as a potential MAPK14 inhibitor.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Mebendatsoli tehostaa sädehoitoa kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. ja Koegel, A., 2024. Mebendatsolin uudelleenkohdentaminen kolmoisnegatiivisen rintasyövän leptomeningeaalista sairautta vastaan. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. ja Jeong, B.K., 2021. Bentsimidatsolijohdannaisten, erityisesti mebendatsolin, syöpälääkkeiden vaikutus kolmoisnegatiiviseen rintasyöpään (TNBC) ja sädehoitoa kestävään TNBC:hen in vivo ja in vitro. Molekyylit, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendatsolin ja ei-steroidisen tulehduskipulääkkeen yhdistelmä vähentää kasvaimen käynnistymistä paksusuolisyövän prekliinisessä mallissa. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Mebendatsolin potentiaali ja mekanismi munasarjasyövän hoidossa ja ylläpidossa. Gynecologic Oncology, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. ja Riggins, G.J., 2020. mebendatsoli estää kasvaimen kasvua ja estää keuhkojen etäpesäkkeiden muodostumista pitkälle edenneen kilpirauhassyövän malleissa. Endokriininen syöpä, 27(3), s. 123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. ja Riggins, G.J., 2018. Mebendatsolin ja säteilyn yhdistelmä lisää eloonjäämistä syöpää ehkäisevien mekanismien avulla kallonsisäisessä pahanlaatuisen meningeooman jyrsijämallissa. Neuro-onkologian lehti, 140, s. 529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. ja Riggins, G.J., 2011. parasiittivastainen mebendatsoli osoittaa eloonjäämishyötyä kahdessa prekliinisessä glioblastoma multiformen mallissa. Neuro-onkologia, 13(9), s. 974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. et al.Uudelleenkäytön seulonta tunnistaa mebendatsolin kliiniseksi ehdokkaaksi, joka synergisoi eturauhassyövän hoidossa käytettävän doketakselin kanssa. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A. ja Hanson, D. et al.Mebendatsolin uudelleenkäyttö vinkristiinin korvaajana aivokasvainten hoidossa. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). Mebendatsoli häiritsee stroomaalista desmoplasiaa ja tuumorigeneesiä kahdessa haimasyöpämallissa. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. ANTIPARASIITTISEN LÄÄKKEEN, mebendatsolin, VAIKUTUS KOLANGIOKARKINOOMAN KASVUUN. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. ja Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendatsoli tehostaa irinotekaanin ja check-point-inhibiittorin syöpälääkkeen vaikutusta in vitro ja in vivo. Annals of Oncology, 34, s.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. ja Gu, H., 2018. Mebendatsoli osoittaa voimakasta anti-leukemiaa akuutissa myelooisessa leukemiassa. Experimental cell research, 369(1), s. 61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. ja Wang, W., 2020. Mebendatsoli on voimakas kemoresistenttien T-solujen akuuttien lymfoblastileukemiasolujen estäjä. Toksikologia ja sovellettu farmakologia, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. ja Aali, E., 2020. Mebendatsoli-helmiinilääke indusoi apoptoosia aikuisten T-soluleukemian/lymfooman syöpäsoluissa: in vitro -tutkimus. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research (kansainvälinen hematologian, syöpätautien ja kantasolututkimuksen aikakauskirja)., 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. ja Zou, Y., 2017. Anthelmintic mebendazol parantaa sisplatiinin vaikutusta solujen lisääntymisen tukahduttamiseen ja edistää pään ja kaulan levyepiteelisolusyövän (HNSCC) erilaistumista. Oncotarget, 8(8), s.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. ja Schmid, I., 2022. Mebendatsolin kohdentaminen unwindosomiin on kemoresistentin hepatoblastooman haavoittuvuus. Syövät, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. ja Bresciani, R., 2019. Mebendatsoli ehdokkaana lääkkeiden uudelleenkäytölle onkologiassa: laaja katsaus nykyiseen kirjallisuuteen. Syövät, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284