Metyleenisininen - Oppimateriaali

Metyleenisininen (MB) on kemiallinen yhdiste (3,7-bis(dimetyyliamino)-fenotiatsiini-5-iumkloridi), jolla on laaja valikoima lääketieteellisiä sovelluksia [1]. Heinrich Caro valmisti sitä ensimmäisen kerran tekstiiliväriaineeksi, mutta tiedemiehet huomasivat pian, että siitä voisi olla hyötyä lääketieteessä.

Varhaiset tutkimukset osoittivat, että MB:tä voitiin käyttää lääketieteellisenä väriaineena valaisemaan soluja mikroskoopin alla, ja myöhemmin Ehrlichin ja Guttmanin kaltaiset tutkijat havaitsivat, että se oli tehokas malarian hoidossa. Tämä löytö teki MB:stä tärkeän lääkkeen monissa sotilaallisissa kampanjoissa, vaikka sillä olikin outo sivuvaikutus, että se värjäsi virtsan siniseksi. Vaikka tämä sivuvaikutus ei ollut sotilaiden suosiossa, sillä oli yllättävä käyttö psykiatriassa. Lääkärit lisäsivät MB:tä lääkkeisiin tarkistaakseen, että potilaat ottivat lääkemääräyksensä, sillä virtsan sininen väri vahvisti lääkemääräyksen noudattamisen [2, 3].

Lopulta tutkijat havaitsivat, että MB:llä itselläänkin oli rauhoittava vaikutus, mikä johti sen käyttöön psykiatrisessa hoidossa ja edisti varhaisten psykoosilääkkeiden kehittämistä.

Elintarvikevirasto on tällä hetkellä hyväksynyt MB:n metaemoglobinemian hoitoon, joka on verisairaus, jossa hapen kuljetus on heikentynyt, ja sitä käytetään myös ifosfamidin aiheuttaman enkefalopatian hoitoon, joka on joidenkin syöpälääkkeiden sivuvaikutus.

MB:n muita käyttötapoja ovat virtsatieinfektioiden hoito iäkkäillä potilailla, malaria lapsilla ja vasopleginen sokki, kun adrenaliinipohjainen hoito ei ole tuottanut tulosta. Terapeuttisten käyttötarkoitusten lisäksi MB:tä käytetään yleisesti merkkiaineena kirurgiassa kudosten visualisoinnin helpottamiseksi [1-3].

Viime vuosina metyleenisinistä on tutkittu laajalti sen mahdollisuuksia neurologisessa hoidossa, sillä se on osoittautunut hyödylliseksi psykoosin hoidossa sekä muistin ja kognitiivisten toimintojen parantamisessa Alzheimerin taudin kaltaisissa sairauksissa.

Metyleenisininen aivojen terveydelle (ihmis- ja eläinkokeet)

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että metyleenisininen (MB) voi auttaa aivoihin liittyvissä sairauksissa suojaamalla neuroneja, lisäämällä antioksidanttitoimintaa ja parantamalla mitokondrioiden toimintaa. Alun perin muissa lääketieteellisissä hoidoissa käytetty MB parantaa muistia, suojaa aivosoluja ja vähentää tulehdusta Alzheimerin taudin, aivovamman ja aivohalvauksen kaltaisissa sairauksissa. Se tukee aivojen energiaa ja torjuu hapetusstressiä, mikä tekee siitä hyödyllisen vaihtoehdon aivojen terveyden ja suojelun kannalta.

MB pääsee tehokkaasti aivoihin erityisesti laskimonsisäisen (IV) annostelun jälkeen, jolloin sen pitoisuudet ovat korkeammat kuin suun kautta annettavien annosten. MB kertyy eri kudoksiin, myös aivoihin, joissa sen pitoisuudet voivat olla jopa kymmenen kertaa korkeammat kuin veressä jo tunnin kuluessa injektiosta. Kehossa se leviää nopeasti keuhkoihin, maksaan, munuaisiin ja sydämeen. Tutkijat ovat myös kehittäneet muunnellun MB:n muodon, joka tunkeutuu vielä paremmin aivoihin ja jota testataan parhaillaan kliinisissä kokeissa.

Sekä ihmis- että eläinkokeet ovat osoittaneet, että metyleenisininen tukee aivojen terveyttä monin tavoin. Näitä ovat muun muassa mitokondrioiden toiminnan lisääminen, happiaineenvaihdunnan parantaminen ja suojaaminen ikään liittyvältä kognitiiviselta heikkenemiseltä. Kliinisessä tutkimuksessa Rodriguez et al (2016) suorittivat satunnaistetun, kaksoissokkoutetun kliinisen tutkimuksen, jossa arvioitiin MB:n vaikutuksia tarkkaavaisuuteen ja muistiin terveillä henkilöillä. MB:n pienten annosten jälkeen toiminnallinen magneettikuvaus osoitti lisääntynyttä aktiivisuutta aivojen alueilla, jotka liittyvät tarkkaavaisuuden ja muistin käsittelyyn, kuten saarekekuoressa ja prefrontaalisessa aivokuoressa. Mielenkiintoista oli, että osallistujat osoittivat myös 7%:n parannuksia muistin hakutarkkuudessa [4]. Nämä tulokset vahvistavat MB:n potentiaalin parantaa aivojen toimintaa ja muistia terveissä väestöissä.

Lisäksi Rodriguez et al. (2017) havaitsivat toisessa tutkimuksessa, että MB vähensi verenkiertoa tietyillä tehtävään liittyvillä aivoalueilla. Vielä tärkeämpää on, että MB paransi yhteyksiä alueilla, jotka liittyvät havaitsemiseen ja muistiin levon aikana [5]. Tämä viittaa siihen, että MB voi moduloida aivoverkkoja, mikä mahdollisesti parantaa kognitiivisia toimintoja. Lisäksi Telch et al (2014) suoritti kliininen ihmiskoe, jossa tutkitaan MB:n vaikutuksia pelon sammumiseen ja muistiin. Klaustrofobiaa sairastavat aikuiset satunnaistettiin saamaan 260 mg MB:tä tai lumelääkettä välittömästi altistusterapiaistuntojen jälkeen [6]. Kuukautta myöhemmin osallistujat, joilla oli aluksi vähän pelkoa, osoittivat huomattavasti vähemmän pelkoa, jos he saivat MB:tä verrattuna lumelääkkeeseen. MB paransi myös satunnaista kontekstuaalista muistia, mikä viittaa parempaan muistin säilymiseen. Kuitenkin ne, joilla oli korkeampi pelkotaso koulutuksen jälkeen, kokivat vähemmän hyötyä tai jopa heikkenemistä, mikä osoittaa, että MB voi olla tehokkainta, kun sitä annetaan onnistuneen altistusterapian jälkeen.

Lisäksi Alda et al. (2017) tekivät kuuden kuukauden mittaisen kaksoissokkotutkimuksen, jossa tutkittiin metyleenisinistä (MB) kaksisuuntaisen mielialahäiriön jäännösoireiden lisähoitona [7]. Kolmekymmentäseitsemän lamotrigiinilla hoidettua osallistujaa sai joko pienen annoksen (15 mg) tai aktiivisen annoksen (195 mg) MB:tä. Tutkimus osoitti, että aktiivinen MB-annos (195 mg) vähensi merkittävästi masennusoireita sekä Montgomery-Åsbergin että Hamiltonin asteikolla (P = 0,02 ja P = 0,05). Myös ahdistusoireet paranivat merkittävästi (P = 0,02), kun taas maniaoireet pysyivät koko ajan vakaina. Vaikka MB:llä ei ollut merkittävää vaikutusta kognitiivisiin oireisiin, se oli hyvin siedetty ja sillä oli lieviä sivuvaikutuksia. Nämä tulokset viittaavat siihen, että MB:llä on potentiaalia kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennuksen ja ahdistuksen lievittämisessä, kun sitä käytetään tavanomaisen hoidon ohella.

Domínguez-Rojas ja muut (2022) raportoivat MB:n käytöstä henkeä pelastavana hoitona lapsipotilaalla, jolla oli Listeria-meningiitin aiheuttama tulenkestävä septinen sokki [8]. MB paransi nopeasti hemodynamiikkaa, mikä mahdollisti tehokkaan vasopressorien poistamisen ja laktaattipitoisuuksien normalisoitumisen. Vaikka potilaalla oli aivokalvontulehdukseen liittyviä neurologisia seurauksia, MB:n haittavaikutuksia ei raportoitu. Tämä tapaus korostaa MB:n potentiaalia vaikean vasoplegian hoidossa, kun muut hoidot epäonnistuvat, vaikka lisätutkimuksia tarvitaankin.

Toisessa tapaustutkimuksessa Gharaibeh et al. (2019) tutkivat hoitoa, jolla estetään ifosfamidin aiheuttama enkefalopatia (IIE) syöpäpotilaalla [9]. Hoito-ohjelmassa yhdistettiin metyleenisinistä (50 mg 6 tunnin välein), tiamiinia ja nesteytystä ennen kemoterapiaa. MB vähensi tehokkaasti neurologisia komplikaatioita, minkä ansiosta potilas saattoi suorittaa kemoterapian loppuun ilman merkittävää enkefalopatiaa. Tämä tapaus osoittaa MB:n potentiaalisen roolin IIE:n ehkäisyssä ja jatkuvan syöpähoidon helpottamisessa.

Gureevin ja muiden tutkijoiden vuonna 2016 tekemässä tutkimuksessa havaittiin, että hiirten hoitaminen metyleenisinisellä 60 päivän ajan vähensi ikään liittyvää fyysisen aktiivisuuden, etsintäkäyttäytymisen ja ahdistuneisuuskäyttäytymisen heikkenemistä [10]. Hoito lisäsi myös reaktiivisia happilajeja (ROS) aivojen mitokondrioissa, mikä aktivoi Nrf2/ARE-signalointireitin. Tämä aktivointi paransi mitokondrioiden biogeneesiä ja toimintaa ja palautti tärkeitä mitokondriogeenejä, kuten NRF1, MTCOX1, TFAM ja SOD2, mikä lisäsi mitokondrioiden yleistä joustavuutta. Nämä tulokset korostavat metyleenisinisen potentiaalia suojaavana aineena ikään liittyvää aivojen rappeutumista vastaan. Toisessa eläinkokeessa Riha et al. (2005) arvioivat eri MB-annosten vaikutuksia muistiin ja aivojen hapenkulutukseen rotilla [11]. Annos 4 mg/kg oli optimaalinen, sillä se paransi esineiden tunnistamista ja tottumista ilman käyttäytymiseen liittyviä sivuvaikutuksia, kun taas suuremmat annokset aiheuttivat epäspesifisiä vaikutuksia. MB lisäsi myös aivojen hapenkulutusta annosriippuvaisesti, mikä korreloi muistin säilymisen lisääntymisen kanssa. Tulokset vahvistavat, että MB parantaa muistia vaikuttamalla aivojen happiaineenvaihduntaan.

Lisäksi Callaway ja muut (2004) tutkivat metyleenisinisen vaikutuksia mitokondrioiden aktiivisuuteen ja muistiin rotilla [12]. Pieni annos 1 mg/kg lisäsi merkittävästi sytokromi-c-oksidaasiaktiivisuutta 24 tuntia injektion jälkeen ja paransi avaruudellisen muistin säilymistä. MB:llä käsitellyillä rotilla oli 66% oikeaa vastausta sokkelossa verrattuna 31% kontrolliryhmässä. Nämä havainnot osoittavat MB:n kykyä parantaa kognitiivisia toimintoja lisäämällä mitokondrioiden tehokkuutta.

Lisäksi Lin et al. (2012) tutkivat MB:n vaikutuksia mitokondrioiden toimintaan ja aivojen aineenvaihduntaan in vitro ja eläinmalleissa [13]. Tulokset osoittivat, että MB lisää mitokondrioiden hapenkulutusta, glukoosinottoa ja aivoverenkiertoa (CBF) erityisesti hippokampuksessa ja motorisella aivokuorella. Vähähappisissa olosuhteissa MB:n havaittiin lisäävän hapen uuttoa (OEF) 49%:llä ja vähentävän iskeemiseen aivohalvaukseen liittyviä oksidatiivisia vaurioita. Nämä havainnot tukevat MB:tä aivojen aineenvaihdunnan tehostajana, jolla on potentiaalisia sovelluksia neurodegeneratiivisissa sairauksissa ja aivohalvauksen jälkeisessä toipumisessa. Toisessa tutkimuksessa, Tucker et al. (2018) tarkastelivat metyleenisinisen merkitystä mitokondrioiden toiminnan ja hermosuojan tukemisessa. MB toimii "redox-syklerinä" mitokondrioissa ja auttaa soluja tuottamaan energiaa tehokkaammin, vaikka jotkin mitokondrioiden reitit ovat heikentyneet. Se vähentää oksidatiivista stressiä ja parantaa antioksidanttista puolustuskykyä [14]. Kliinisesti MB:tä on käytetty metaemoglobinemian hoitoon palauttamalla normaali hemoglobiinin toiminta, kuten esimerkiksi "Blue Fugates" -perheessä.

Toisessa tutkimuksessa Wrubel ja muut (2007) osoittivat, että MB voi parantaa oppimista ja muistia aineenvaihdunnallisten hyötyjensä ansiosta [15]. Annoksella 1 mg/kg MB:llä hoidetut rotat oppivat erottamaan syötillä varustetut ja syöttämättömät reiät kolmen päivän kuluessa, toisin kuin suolaliuoksella hoidetut kontrollit. Tutkimuksessa MB:n kognitiiviset vaikutukset yhdistettiin myös sytokromi c -oksidaasin, keskeisen mitokondrioiden entsyymin, lisääntyneeseen aktiivisuuteen, joka oli 70% korkeampi MB:llä käsitellyillä rotilla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että MB parantaa muistin säilymistä lisäämällä aivojen energia-aineenvaihduntaa, mikä tekee siitä lupaavan intervention oppimisen haasteisiin.

Lisäksi Haouzi et al. (2020) arvioivat MB:tä rikkivedyn (H2S) myrkytyksen hoitona, joka aiheuttaa vakavia aivo- ja sydänvaurioita [16]. MB:n redox-ominaisuudet auttavat palauttamaan mitokondrioiden energiantuotannon ja kumoavat H2S:n vaikutukset, jotka estävät normaalit soluprosessit. Eläinkokeissa MB vähensi neurologisia vaurioita, paransi motorisia taitoja ja vähensi kuolleisuutta. MB:n kyky palauttaa hapen käyttö ja vähentää reaktiivisia happilajeja (ROS) tekee siitä potentiaalisen universaalin vastalääkkeen mitokondriotoksiinille, kuten H2S:lle ja syanidille. Lisäksi Zhang ja muut (2006) tutkivat MB:n neuroprotektiivisia vaikutuksia rotenonin aiheuttamassa näköhermonineuropatian mallissa, joka simuloi Leberin näköhermon neuropatian kaltaisissa sairauksissa havaittua mitokondrioiden toimintahäiriötä [17]. Rotenoni aiheutti merkittävää verkkokalvon solukatoa, mutta samanaikainen MB-hoito eri annoksilla esti tämän degeneraation annosriippuvaisesti. MB:n havaittiin kumoavan oksidatiivisen stressin ja palauttavan rotenonin häiritsemän hapenkulutuksen. Nämä tulokset viittaavat MB:n mahdollisuuksiin terapeuttisena aineena näköhermon neuropatiassa ja muissa mitokondrioiden toimintahäiriöihin liittyvissä neurodegeneratiivisissa tiloissa.

Singh et al. (2023) tutkivat tutkimuksessaan metyleenisinisen (MB) vaikutuksia aivojen aineenvaihduntaan ihmisillä ja rotilla käyttämällä kuvantamista verenkierron ja aineenvaihdunnan muutosten mittaamiseen [18]. MB:tä annettiin suonensisäisesti annoksina 0,5 ja 1 mg/kg ihmisille ja 2 ja 4 mg/kg rotille. Yllättäen MB vähensi globaalia aivoverenkiertoa ja hapen aineenvaihduntaa ihmisillä sekä glukoosiaineenvaihduntaa rotilla annoksesta riippuvaisesti. Nämä havainnot tuovat esiin mahdollisen hormonaalisen vaikutuksen, jossa MB saattaa suuremmilla annoksilla pikemminkin estää kuin stimuloida aineenvaihduntaa. Tutkimus viittaa siihen, että MB:n metaboliset vaikutukset voivat olla voimakkaampia aivojen aineenvaihdunnan häiriötilanteissa kuin terveillä koehenkilöillä.

Lisäksi Rojas et al. (2009) tutkivat MB:n vaikutusta neurotoksiinin aiheuttamiin vaurioihin rotilla [19]. Kun MB:tä annettiin yhdessä rotenonin (Rot) kanssa, joka on neurotoksiini, joka aiheuttaa "metabolisia aivohalvauksia" striatumissa, se vähensi merkittävästi vaurion kokoa ja oksidatiivista stressiä. MB säilytti myös sytokromioksidaasiaktiivisuuden motorisiin aivoalueisiin liittyvillä alueilla ja säilytti kytkeytyneisyyden basaaliganglion ja talamokortikaalisten piirien välillä. Käyttäytymisen kannalta MB paransi Rotin aiheuttamaa motorista epäsymmetriaa. Nämä tulokset vahvistavat MB:n neuroprotektiivisen roolin vähentämällä oksidatiivista stressiä, säilyttämällä energia-aineenvaihduntaa ja suojaamalla hermoverkkoja.

Lisäksi Gonzalez-Lima ja Bruchey (2004) havaitsivat, että MB:llä on merkittävä rooli pelon sammuttamismuistin parantamisessa rotilla [20]. MB:tä (4 mg / kg, vatsansisäisesti) annettiin päivittäin viiden päivän ajan sukupuuttoharjoittelun jälkeen, mikä johti merkittävästi alhaisempiin jäätymisreaktioihin ehdollistettuihin ääniin verrattuna kontrolliryhmään. MB lisäsi myös aivojen metabolista aktiivisuutta keskeisillä prefrontaalisilla alueilla, kuten infralimbisella aivokuorella, mikä korreloi paremman muistin säilymisen kanssa. Tämä viittaa siihen, että MB parantaa sammutusmuistia lisäämällä aivojen energia-aineenvaihduntaa ja sytokromioksidaasiaktiivisuutta.

Lisäksi Bhurtel et al. (2018) tutkivat MB:n vaikutuksia Parkinsonin taudin malleissa käyttämällä MPTP- ja MPP+-neurotoksiineja [21]. MB:n esikäsittely vähensi merkittävästi dopaminergisten hermosolujen häviämistä, glia-aktivaatiota ja dopamiinin puutetta. Se lisäsi myös aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF) tasoja ja aktivoi Erk-signalointireitin, jotka molemmat ovat tärkeitä hermosolujen selviytymisen ja dopamiinin tuotannon kannalta. Näiden reittien estäminen kumosi MB:n suojavaikutukset, mikä korostaa niiden merkitystä MB:n välittämässä neuroprotektiossa.

Lisäksi Abdel-Salam et al. (2014) arvioivat metyleenisinisen (MB) neuroprotektiivista vaikutusta rotenonin aiheuttamia vaurioita vastaan rotilla [22], joka on Parkinsonin taudin malli. Rotenoni (1,5 mg/kg, kolme kertaa viikossa) aiheutti merkittävää oksidatiivista stressiä, tulehdusta, apoptoosia ja dopaminergisten neuronien menetystä. MB:n samanaikainen anto (5, 10 tai 20 mg/kg päivässä) vähensi oksidatiivisen stressin merkkiaineita, kuten malondialdehydiä (MDA) ja typpioksidia (NO), palautti antioksidanttitasoja, kuten glutationia, ja lisäsi suojaavia entsyymejä (AChE ja PON1). MB vähensi myös tulehduksen (TNF-α) ja apoptoosin (kaspaasi-3) merkkiaineita säilyttäen samalla dopaminergiset neuronit. Nämä havainnot viittaavat siihen, että MB suojaa oksidatiivisilta vaurioilta, tulehdukselta ja hermosolujen häviämiseltä Parkinsonin taudin malleissa.

Toisessa Abdel-Salamin ym. (2016) tutkimuksessa rotille, jotka altistuivat malationille, torjunta-aineelle, joka aiheuttaa merkittävää oksidatiivista stressiä ja aivovaurioita, annettiin MB:tä (5 tai 10 mg/kg) [23]. Malationi lisäsi lipidiperoksidaatiota (MDA 32,8%), typpioksidipitoisuuksia (51,4%) ja hermosolujen rappeutumista. Samanaikaisen MB:n antamisen havaittiin vähentävän merkittävästi oksidatiivista stressiä, palauttavan antioksidanttitasot (GSH kasvoi jopa 67,7%) ja parantavan entsyymiaktiivisuutta (PON1 30,9%). Histopatologia osoitti, että MB minimoi neuronivaurioita ja gliasolujen aktivoitumista. Nämä tulokset osoittavat, että MB:llä voidaan torjua torjunta-aineille altistumisen aiheuttamaa neurotoksisuutta.

Vuonna 2016. Abdel-Salam et al. tutkivat myös MB:n vaikutuksia neurotoksisen liuottimen tolueenin aiheuttamaan oksidatiiviseen stressiin ja aivovaurioihin [24]. Altistuminen tolueenille lisäsi oksidatiivisen vaurion merkkiaineita, vähensi glutationin (GSH) tasoja ja aiheutti tulehdusta (kohonnut NF-κB). MB-hoito vähensi oksidatiivisen stressin merkkiaineita (MDA, nitriitit), vähensi tulehdusta ja palautti neurotrofisen tekijän (BDNF) tasot. Se myös esti apoptoottisia reittejä vähentämällä kaspaasi-3-aktiivisuutta ja paransi gliasolujen toimintaa (GFAP-tasot normalisoituivat). Nämä tulokset osoittavat, että MB suojaa kemikaalien aiheuttamalta neurotoksisuudelta vähentämällä oksidatiivista stressiä, tulehdusta ja solukuolemaa.

Toisessa eläinkokeessa Wu et al. (2024) osoittivat, että metyleenisininen (MB) paransi tehokkaasti kognitiivista ja neuronaalista heikkenemistä, joka aiheutui toistuvasta vastasyntyneiden altistumisesta isofluraanille (ISO) rotilla [25]. MB:tä annettiin annoksena 1 mg/kg vatsansisäisesti kolme kertaa ennen jokaista ISO-altistusta, ja se paransi oppimista ja muistia käyttäytymiskokeissa, kuten Barnesin sokkelossa. Se vähensi myös neuronivaurioita, apoptoosia, mitokondrioiden pirstoutumista ja neuroinflammaatiota säilyttäen samalla veri-aivoesteen eheyden. Nämä havainnot tukevat MB:tä lupaavana keinona suojella kehittyviä aivoja anestesian aiheuttamilta vaurioilta. Lisäksi Goma et al. (2021) tutkivat MB:n suojaavaa roolia kuparioksidinanopartikkelien (CuO-NP) aiheuttamaa neurotoksisuutta vastaan rotilla [26]. MB (1 mg/kg) säilytti neurologisen käyttäytymisen, vähensi oksidatiivisia vaurioita ja esti mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja hermosolujen apoptoosia. Se torjui merkittävästi CuO-NP:iden toksisia vaikutuksia, mukaan lukien hapetusstressin ja aivovaurion kohonneet merkkiaineet. Nämä tulokset viittaavat MB:n antioksidanttiseen ja mitokondrioita suojaavaan potentiaaliin ympäristön neurotoksiineja vastaan.

Metyleenisininen mielialahäiriöiden hoitoon

Tutkimusten mukaan metyleenisininen (MB) voi auttaa mielialahäiriöiden, kuten masennuksen ja ahdistuksen, hoidossa. Narsapur ja Naylor (1983) olivat ensimmäisiä, jotka tutkivat MB:tä maanis-depressiivistä psykoosia sairastavilla potilailla, jotka eivät vastanneet tavanomaiseen hoitoon [27]. He havaitsivat, että 14 potilasta 22:sta paransi tilannettaan otettuaan MB:tä suun kautta (100 mg kaksi tai kolme kertaa päivässä), ja kaksi potilasta sai lyhytaikaista hyötyä suonensisäisestä MB:stä. Myöhemmin Naylor ja muut (1986) tekivät kahden vuoden tutkimuksen, jossa verrattiin pientä MB-annosta (15 mg/vrk) suurempaan annokseen (300 mg/vrk) [27]. Suurempi annos vähensi merkittävästi masennusoireita, mutta pienikin annos vähensi sairaalahoitojaksoja, mikä viittaa siihen, että hyöty on olemassa myös pienemmillä annoksilla.

Toinen Naylorin ja muiden (1987) tutkimus vahvisti, että MB:n annos 15 mg/vrk auttoi lievittämään vakavaa masennusta 35 potilaalla [27]. Eläinkokeet vahvistavat edelleen MB:n masennuslääkkeelliset ja ahdistusta vähentävät vaikutukset. Eroglu ja Caglayan (1997) havaitsivat, että MB paransi oireita rotilla annoksilla 7,5-30 mg/kg, mutta suuremmat annokset (60 mg/kg) olivat vähemmän tehokkaita ja osoittivat U:n muotoisen vastekäyrän [27].

Vastaavasti Kurt et al. (2004) havaitsivat, että MB kumosi sildenafiilin aiheuttaman ahdistuksen rotilla. Guimarães et al (1994) ja de-Oliveira ja Guimarães (1999) osoittivat, että MB:n injektio tiettyihin aivoalueisiin vähensi ahdistuneisuutta annosriippuvaisesti [27]. MB-analogien tutkimus on myös lupaavaa. Harvey et al. (2010) osoittivat, että metyleenivihreällä, samankaltaisella yhdisteellä, on masennuslääkkeen kaltaisia vaikutuksia kuin MB:llä eläimissä [27]. Delport et al (2014) havaitsivat, että atsuuri B (MB:n metaboliitti) ja etyylitioniinikloridi (ETC) vähensivät masennuksen kaltaista käyttäytymistä rotilla ilman merkittävää MAO-A:n estoa, mikä viittaa vähäisempiin sivuvaikutuksiin [27]. Nämä tutkimukset osoittivat myös, että MB näyttää vaikuttavan useiden mekanismien kautta, mukaan lukien MAO-A:n esto, mitokondrioiden tehostaminen ja NO-reitin modulointi.

Metyleenisininen tukee mitokondrioiden toimintaa aivoissa/neurologisissa häiriöissä.

Mitokondrioiden toimintahäiriö on keskeinen tekijä monissa aivosairauksissa, jotka johtavat tulehdukseen, oksidatiiviseen stressiin ja solujen energiavajeeseen [28]. Metyleenisininen (MB), FDA:n hyväksymä lääke, jota on perinteisesti käytetty esimerkiksi metaemoglobinemian ja syanidimyrkytyksen hoitoon, on viime aikoina osoittanut potentiaalia näiden mitokondrioiden ongelmien ratkaisemisessa neurologisissa sairauksissa.

MB toimii solujen mitokondrioiden energiaa tuottavien osien apuna. Sen tehtävänä on siirtää elektroneja mitokondrioiden elektroninsiirtoketjussa, erityisesti silloin, kun kompleksit I ja III ovat tukossa [28]. Tämä toiminta auttaa palauttamaan normaalin elektronivirran, jolloin mitokondriot voivat tuottaa energiaa tehokkaammin. Tällä tavoin MB vähentää reaktiivisiksi happilajeiksi (ROS) kutsuttujen haitallisten molekyylien tuotantoa, jotka ovat usein vastuussa soluvaurioista ja tulehduksista.

Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin, aivohalvauksen ja traumaattisen aivovamman (TBI) kaltaisissa sairauksissa mitokondrioiden toimintahäiriöt ja energiapuutokset ovat yleisiä.

Näin MB voi auttaa tällaisissa olosuhteissa:

• Alzheimerin tauti (AD): MB:n on osoitettu vähentävän beeta-amyloidiproteiinien pitoisuuksia, jotka liittyvät Alzheimerin tautiin [28]. Tämä estää näiden proteiinien häiriöitä mitokondrioiden entsyymien kanssa ja auttaa säilyttämään mitokondrioiden toiminnan. MB estää myös tau-proteiinien, toisen AD:n tunnusmerkin, paakkuuntumista, ja sen on havaittu parantavan muistia ja kognitiivisia toimintoja sekä eläinkokeissa että kliinisissä tutkimuksissa ihmisillä.
• Traumaattinen aivovamma (TBI): TBI:n jälkeen MB voi vähentää aivojen turvotusta, suojata veri-aivoestettä ja vähentää solukuolemaa aivoissa [28]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että pian vamman jälkeen annetut pienet MB-annokset voivat merkittävästi parantaa hermosolujen selviytymistä ja edistää regeneroitumista parantamalla mitokondrioiden toimintaa ja energiantuotantoa.
• Aivohalvaus: Iskeemisen aivohalvauksen malleissa MB parantaa keskeisten mitokondriokompleksien aktiivisuutta, lisää glukoosinottoa ja tehostaa hapenkulutusta [28]. Nämä vaikutukset auttavat palauttamaan aivosolujen energiatasapainon ja vähentämään aivohalvauksen vaurioaluetta.
• Parkinsonin tauti: MB:llä on osoitettu olevan suojaava vaikutus dopamiinia tuottaviin neuroneihin, joihin Parkinsonin tauti vaikuttaa [28]. Vähentämällä oksidatiivista stressiä ja edistämällä mitokondrioiden terveyttä MB auttaa säilyttämään hermosolujen toiminnan malleissa, joissa esiintyy mitokondriotoksiinia.

MB:n kyky lisätä mitokondrioiden tehokkuutta, vähentää oksidatiivista stressiä ja parantaa solujen energiantuotantoa tekee siitä lupaavan vaihtoehdon erilaisten mitokondrio-ongelmiin liittyvien aivosairauksien hoidossa. Sen kyky läpäistä veri-aivoeste ja kohdistua neuronien mitokondrioihin lisää sen terapeuttista potentiaalia.

Metyleenisininen Alzheimerin taudissa (ihmis- ja eläinkokeet)

Metyleenisininen torjuu aktiivisesti tau:n aggregaatiota, suojaa mitokondrioita ja parantaa kognitiivisia toimintoja, mikä tekee siitä mahdollisen ehdokkaan Alzheimerin taudin hoitoon.

Prekliiniset ja kliiniset tutkimukset osoittavat, että se kykenee hidastamaan taudin etenemistä, etenkin kun se yhdistetään kehittyneisiin antotapoihin tai optimoituun annosteluun. Liu et al. (2024) kehittivät tutkimuksessaan optimoidun lähestymistavan, jossa käytetään metyleenisinistä (MB) yhdessä mustan fosforin (BP) kanssa Alzheimerin taudin (AD) torjumiseksi [29]. MB, joka on tau-aggregaation estäjä, annosteltiin intranasaalisesti BP-pohjaisen hydrogeelivalmisteen avulla. Tämä menetelmä ohitti veri-aivoesteen (BBB), mikä varmisti kestävän vapautumisen ja suoran toimituksen aivoihin. Hiirimalleissa tämä strategia esti tau-aggregaatiota, palautti mitokondrioiden toiminnan, vähensi hermoston tulehdusta ja paransi kognitiota. Nämä havainnot viittaavat MB:n mahdollisuuksiin Alzheimerin taudin torjunnassa, etenkin kun se yhdistetään kehittyneisiin lääkkeiden toimitusjärjestelmiin.

Lisäksi Zakaria et al. (2016) arvioivat MB:n kykyä suojata mitokondrioita beeta-amyloidin (Aβ) myrkyllisyydeltä, joka on keskeinen tekijä Alzheimerin taudin etenemisessä [30]. Erityisesti MB vähensi Aβ-tasoja ja sen sitoutumista amyloidia sitovaan alkoholidehydrogenaasiin (ABAD) säilyttäen mitokondrioiden toiminnan. Lisäksi MB paransi solujen eloonjäämistä, vähensi oksidatiivista stressiä ja palautti aivojen terveyden kannalta olennaisen hormonin, estradiolipitoisuuden. Nämä vaikutukset korostavat MB:n roolia hermosolujen suojaamisessa ja Alzheimerin taudin etenemisen hidastamisessa.

Kliinisessä tutkimuksessa Wilcock et al. (2018) tutkivat leukometyylitioniinia (LMTM), MB:n erästä muotoa, lievän Alzheimerin taudin itsenäisenä hoitona vaiheen III tutkimuksessa [31]. LMTM:ää (100 mg tai 4 mg kahdesti päivässä) saaneilla potilailla havaittiin merkittäviä parannuksia kognitiivisissa ja toiminnallisissa tuloksissa, aivojen surkastumisen vähenemistä ja glukoosinoton lisääntymistä. Mielenkiintoista oli, että pienet annokset (4 mg) olivat yhtä tehokkaita kuin suuremmat annokset, mikä tekee LMTM:stä lupaavan ja turvallisemman hoitovaihtoehdon Alzheimerin taudin hoitoon.

Lisäksi Wischik ja muut (2015) tekivät 321 lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavalla potilaalla tutkimuksen, jossa arvioitiin metyylitioniinin (MT, MB:n vaikuttava aine) optimaalista annostusta [32]. He määrittivät optimaaliseksi päivittäiseksi annokseksi 138 mg MB:tä, sillä tämä annos paransi merkittävästi kognitiivista suorituskykyä ja aivoverenkiertoa ja säilytti hyödyt 50 viikon ajan. Sitä vastoin suuremmat annokset (228 mg/vrk) eivät olleet yhtä tehokkaita imeytymisongelmien vuoksi, mikä korostaa annoksen optimoinnin merkitystä MB-pohjaisissa hoidoissa. MT:n on osoitettu estävän tau-proteiinin aggregaatiota ja vähentävän tau-patologiaa prekliinisissä malleissa. Koska MT kohdistuu tähän Alzheimerin taudin tunnusmerkistöön, se ei ainoastaan hidasta kognitiivista heikkenemistä vaan myös suojaa neurodegeneraatiolta. Kliiniset tutkimukset tukevat MT:n roolia tau-aggregaation estäjänä, mikä korostaa sen mahdollisuuksia muuttaa Alzheimerin taudin etenemistä.

Lisäksi MB vaihtelee pelkistetyn muotonsa, leukometyylitioniinin (LMT), ja hapettuneen muotonsa välillä, joka stabiloituu metyylitioniinikloridiksi (MTC). Kliinisissä tutkimuksissa, erityisesti vaiheen 2 tutkimuksessa, MTC:n todettiin olevan tehokas annoksella 138 mg/vrk. Se paransi kognitiivisia toimintoja ja aivojen kuvantamistuloksia lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Suurempi annos 228 mg/vrk ei kuitenkaan osoittanut samaa tehoa, mikä johtui lääkkeen liukenemis- ja imeytymisongelmista. Parantaakseen lääkkeen annostelua tutkijat kehittivät uuden formulaation, LMTX:n, joka antaa LMT:n vakaasti ja on osoittanut johdonmukaisempia tuloksia sekä prekliinisissä että kliinisissä tutkimuksissa. Tämä todettiin Baddeleyn ym. tutkimuksessa (2015), jossa todettiin MT:n oikea-aikaisen vapautumisen tärkeä merkitys mahalaukussa sen tehon kannalta [33].

Jatkotutkimukset ovat vahvistaneet MB:n potentiaalin psykiatristen sairauksien lisäksi myös laajempien neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten Alzheimerin taudin, hoidossa. MB voi parantaa aivojen terveyttä vahvistamalla veri-aivoestettä, vähentämällä tulehdusta ja tukemalla mitokondrioiden toimintaa. Kliiniset tutkimukset, kuten yksi Aldan (2019) mainitsema, ovat osoittaneet vaihtelevia tuloksia; tietyt annokset, kuten 138 mg, jotka osoittautuivat hyödyllisiksi yhdessä tutkimuksessa, osoittivat kuitenkin edelleen positiivisia vaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin jopa 50 viikkoa myöhemmin [34].

Lisäksi Atamnan ja Kumarin (2010) katsauksessa arvioitiin MB:n mahdollisia vaikutusmekanismeja Alzheimerin taudin hoidossa [35]. Kuten sen kyky parantaa mitokondrioiden terveyttä ja suojata amyloidi-β:n myrkyllisyydeltä, jotka ovat keskeisiä kysymyksiä Alzheimerin taudissa. MB helpottaa mitokondrioiden toimintaa ja vähentää oksidatiivista stressiä. Lisäksi MB:n ja osmolyyttien, kuten karnosiinin, yhdistäminen voi tarjota kaksitahoisen lähestymistavan Alzheimerin taudin torjuntaan stabiloimalla proteiineja ja estämällä haitallista amyloidi-β:n aggregaatiota.

Toisessa tärkeässä tutkimuksessa Medina et al (2011) tekivät tutkimuksen 3xTg-AD-hiirillä [36]. He havaitsivat, että MB ei ainoastaan vähentänyt amyloidi-β-tasoja vaan myös paransi muistia ja oppimiskykyä. Tämä johtui MB:n kyvystä stimuloida proteasomin toimintaa, mikä auttaa poistamaan haitallisia proteiineja ja tarjoaa mahdollisen hoitopolun Alzheimerin taudin hoitoon.

Myös Auchter et al. (2014) arvioivat MB:n mahdollisuuksia parantaa kognitiivisia toimintoja, joita heikentää aivojen heikentynyt verenkierto, joka on Alzheimerin taudin riskitekijä [37]. Heidän tutkimuksessaan rotille, joille oli tehty kaulavaltimon tukos aivoverenkierron vähenemisen simuloimiseksi, annettiin pieni päivittäinen annos 4 mg/kg MB:tä. Hoito paransi merkittävästi näiden rottien muistia ja oppimista. Nämä tulokset osoittavat, että MB voi parantaa aivojen energiankäyttöä ja tukea kognitiivisia toimintoja haastavissa olosuhteissa. Lisäksi Paban et al. (2014) tekivät tutkimuksen Alzheimerin taudin siirtogeenisellä hiirimallilla [38]. He tutkivat, voisiko MB ehkäistä tai hoitaa kognitiivista heikkenemistä vaikuttamalla beeta-amyloidin kertymiseen. Heidän tuloksensa osoittivat, että MB paransi merkittävästi kognitiivisia toimintoja ja vähensi amyloidikerrostumia aivoissa riippumatta siitä, annettiinko sitä juomavedessä vai injektiona. Nämä havainnot viittaavat MB:n kaksoishyötyyn sekä Alzheimerin taudin ennaltaehkäisyssä että hoidossa.

Lisäksi Stelmashook et al. (2023) arvioivat MB:n vaikutusta streptotsotosiinin antamisen aiheuttaman sporadisen AD:n kokeellisessa mallissa [39]. Heidän tuloksensa osoittivat, että MB-hoito lievitti muistin heikkenemistä, vähensi hermoston tulehdusta ja hillitsi autofagian markkereita rotilla. Nämä tulokset tukevat MB:n neuroprotektiivisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia Alzheimerin tautia vastaan. Toisessa eläinkokeessa Zhou et al (2019) tutkivat MB:n vaikutuksia kaspaasi-6:een liittyvään kognitiiviseen heikkenemiseen Alzheimerin taudin hiirimallissa [40]. Heidän tutkimuksensa osoitti, että MB esti tehokkaasti kaspaasi-6-aktiivisuutta neuroneissa ja paransi merkittävästi muistia ja synaptista toimintaa. Tulokset osoittavat MB:n potentiaalin kääntää AD:hen liittyviä kognitiivisia puutteita.

Metyleenisininen (MB) traumaattisen aivovamman (TBI) hoidossa.

Metyleenisininen on erittäin potentiaalinen neuroprotektiivinen aine traumaattisen aivovamman yhteydessä. Se vähentää tulehdusta, parantaa mitokondrioiden toimintaa, suojaa veri-aivoestettä ja parantaa regeneroitumista. Traumaattinen aivovamma (TBI) häiritsee usein limbistä toimintaa, lisää tulehdusmarkkereita ja vaurioittaa veri-aivoestettä (BBB). Tutkimus, jossa tutkittiin MB:n vaikutusta laskimoon annettuna (1 mg/kg) 30 minuuttia TBI:n jälkeen, osoitti, että se paransi merkittävästi limbistä toimintaa, vähensi tulehdusta (mikä näkyi S100-proteiinin alhaisempina pitoisuuksina) ja palautti BBB:n eheyden [41].

Lisäksi laboratoriokokeet vahvistivat MB:n kyvyn suojata hermosoluja tulehduksellisilta toksiineilta, kuten lipopolysakkarideilta. Nämä havainnot viittaavat siihen, että MB vähentää tulehdusta ja suojaa BBB:tä, mikä tekee siitä lupaavan TBI:n hoidon. Lisäksi hiirimallissa 15-30 minuuttia vamman jälkeen annettu MB vähensi aivojen turvotusta ja tulehdusmerkkiaineita, kuten interleukiini-1β:tä (IL-1β) ja tuumorinekroositekijä-α:ta (TNF-α), samalla kun se lisäsi tulehdusta ehkäiseviä merkkiaineita, kuten IL-10:tä [42]. Käyttäytymisen kannalta MB paransi toipumista ja vähensi masennusoireita viikon kuluessa vammasta. Vaikka MB ei estänyt painonpudotusta tai motorista toimintakykyä, sen anti-inflammatoriset ja mielialaa vakauttavat vaikutukset osoittavat terapeuttista potentiaalia TBI:n hoidossa.

Toisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin lievän TBI:n rotta-mallia, MB:llä hoidetuilla rotilla havaittiin MRI-kuvauksissa pienempiä vaurioiden määriä kuin kontrolliryhmällä [43]. Käyttäytymiskokeet osoittivat, että motoriset toiminnot palautuivat paremmin, ja eturaajojen toiminta ja koordinaatio paranivat kahden viikon kuluessa. Lisäksi histologiset tulokset vahvistivat, että MB:llä käsitellyissä eläimissä oli vähemmän rappeutuvia hermosoluja. Nämä tulokset korostavat MB:n tehokkuutta aivovaurioiden vähentämisessä ja lievästä TBI:stä toipumisen parantamisessa. Shenin ym. tutkimus osoitti, että MB palautti mitokondrioiden kalvopotentiaalin, lisäsi ATP:n tuotantoa ja vähensi neuronien apoptoosia [44]. MB paransi BBB:tä ja paransi kognitiivista ja motorista palautumista TBI:n jälkeen. Nämä havainnot tukevat MB:tä mahdollisena hoitomuotona aivovamman aiheuttamiin mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja solukuolemaan.

Lisäksi Zhao et al. vahvistivat eläinkokeessa, että MB vähentää aivojen turvotusta ja edistää autofagiaa, prosessia, joka poistaa vaurioituneita soluja [45]. Se vähensi myös mikroglian aktivoitumista, joka voi pahentaa tulehdusta. Neurologiset puutteet ja vaurion tilavuus vähenivät merkittävästi MB:llä hoidetuilla eläimillä sekä vamman akuutissa että kroonisessa vaiheessa, mikä osoittaa sen pitkäaikaista suojaavaa vaikutusta. Lisäksi TBI voi johtaa pitkäaikaisiin aivovaurioihin ja neurodegeneraatioon, jotka muistuttavat Alzheimerin tautia [46]. Yleisiä mekanismeja ovat hapetusstressi, krooninen tulehdus ja mitokondrioiden toimintahäiriö. MB puuttuu erityisesti näihin ongelmiin vähentämällä oksidatiivisia vaurioita, ohjaamalla autofagiaa ja parantamalla mitokondrioiden toimintaa. Sen suojaavat vaikutukset tekevät siitä lupaavan hoidon paitsi TBI:n myös muiden neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa.

Metyleenisinisen (MB) neuropsykiatriset hyödyt

Metyleenisinisellä (MB) on pitkä historia psykiatriassa, sillä sitä tutkittiin ensimmäisen kerran 1900-luvun alussa mielialahäiriöiden hoidossa ja myöhemmin 1970-luvulla uudelleen litiumin vaihtoehtona kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa. Nykyaikaiset tutkimukset ovat vahvistaneet sen masennuslääkkeelliset ja ahdistusta vähentävät vaikutukset sekä eläinkokeissa että mielialahäiriöistä, erityisesti kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä, kärsivillä potilailla [23].

On syytä huomata, että varhaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että jopa pienetkin MB-annokset voivat vakauttaa mielialaa aiheuttamatta maniaa, joka on perinteisten masennuslääkkeiden yleinen sivuvaikutus. Esimerkiksi kaksivuotinen tutkimus, jossa käytettiin 15 mg:n vuorokausiannosta, vähensi merkittävästi masennusoireita ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön sairaalahoitoja [23].

Mielialan vakauttamisen lisäksi MB:llä on potentiaalisia hyötyjä muissa psykiatrisissa tiloissa. Skitsofreniassa MB saattaa vaikuttaa vähentämällä typpioksidia (NO), joka liittyy psykoottisiin oireisiin [23]. Vaikka ihmistutkimukset ovat vähäisiä, eläinkokeet ovat osoittaneet, että MB voi torjua psykoosin kaltaisia oireita aiheuttavien lääkkeiden vaikutuksia. MB:tä on myös testattu kognitiivisena tehostajana pelkoon perustuvien häiriöiden, kuten klaustrofobian ja traumaperäisen stressihäiriön (PTSD) hoidossa, ja se on osoittanut, että pelko vähenee pysyvästi [23].

MB:n neuroprotektiivinen rooli ulottuu psykiatrian ulkopuolelle. Tutkimus rotilla, jotka altistuivat malationille, torjunta-aineelle, joka aiheuttaa oksidatiivista stressiä ja aivovaurioita, osoitti, että MB vähensi merkittävästi oksidatiivisia vaurioita ja aivotulehdusta [23]. MB:llä hoidetuilla rotilla oli alhaisemmat lipidiperoksidaatio- ja typpioksidipitoisuudet, ja niillä oli parempi suojaavien entsyymien, kuten PON1:n ja AChE:n, aktiivisuus. Suuremmat MB-annokset minimoivat edelleen neuronivaurioita muistiin liittyvillä aivoalueilla, kuten aivokuorella ja hippokampuksessa [23]. Nämä havainnot viittaavat siihen, että MB on neuroprotektiivinen ja terapeuttinen aine monissa psykiatrisissa ja neurologisissa tiloissa. Vähentämällä oksidatiivista stressiä, tulehdusta ja psykoosiin liittyviä oireita MB tarjoaa etuja mielenterveydelle ja kognitiivisille toiminnoille.

Miten metyleenisininen (MB) tukee aivojen terveyttä?

Metyleenisinisellä (MB) on monia tehtäviä aivojen terveyden tukemisessa. Se vaikuttaa eri reitteihin, jotka auttavat hoitamaan aivojen ja mielialan häiriöitä [47-49]. Näitä ovat mm;

• Aivosolujen energianlisäys: MB toimii redox-agenttina, joka vaihtaa hapettuneen ja pelkistyneen muodon välillä ohittaakseen mitokondrioiden elektroninkuljetusketjun, erityisesti kompleksi I:n ja kompleksi III:n, tukokset. Palauttamalla elektronivirran MB lisää ATP:n tuotantoa, joka on aivosolujen pääasiallinen energianlähde. Tämä on erityisen hyödyllistä olosuhteissa, joissa happipitoisuus on alhainen (hypoksia), kuten aivohalvauksessa tai hermoston rappeutumissairauksissa, joissa aivosoluilla on vaikeuksia tuottaa riittävästi energiaa.
• Keskitytään aivosoluihin: MB:llä on ainutlaatuinen kyky läpäistä veri-aivoeste ja kertyä aivokudoksiin. Tämä selektiivinen kohdentuminen varmistaa, että sen vaikutus keskittyy hermostoon. Tämä ominaisuus tekee MB:stä tehokkaan hoidettaessa tiloja, joihin liittyy erityisesti aivosolujen toimintahäiriöitä, kuten Alzheimerin tautia ja aivovammoja.
• Parantaa mielialaa: MB estää monoamiinioksidaasia (MAO), entsyymiä, joka hajottaa välittäjäaineita, kuten serotoniinia, noradrenaliinia ja dopamiinia. Estämällä näiden mielialaa säätelevien kemikaalien hajoamisen MB nostaa niiden määrää, mikä auttaa vakauttamaan mielialaa ja vähentämään masennuksen ja ahdistuksen oireita.
• Suojaa hapetusstressiltä: MB vähentää reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa toimimalla mitokondrioiden elektronin kuljettajana. ROS:t ovat haitallisia molekyylejä, jotka aiheuttavat hapettumisvaurioita soluille. MB vähentää myös typpioksidipitoisuuksia (NO), joka edistää hapetusstressiä ja tulehdusta suurina määrinä. Säätelemällä NO-tasoja MB suojaa neuroneja vaurioilta ja ylläpitää tervettä aivotoimintaa.
• Säätelee aivosolujen signaaleja: MB estää guanylylisyklaasia, entsyymiä, joka osallistuu aivosolujen signaalimolekyylin syklisen GMP:n (cGMP) tuottamiseen. Liian aktiivinen cGMP-signalointi voi johtaa haitalliseen hermosolujen yliaktiivisuuteen. MB auttaa säätelemään tätä toimintaa, ehkäisemään vaurioita ja edistämään aivojen normaalia viestintää.
• Estää Tau-proteiinikompleksien muodostumista: Alzheimerin taudissa tau-proteiinit taittuvat ja kasautuvat, mikä häiritsee solujen toimintaa. MB estää suoraan tau:n aggregaatiota ja hidastaa näin neurodegeneraation etenemistä. Tämä mekanismi auttaa suojaamaan aivosoluja Alzheimerin tautiin liittyviltä rakenteellisilta ja toiminnallisilta vaurioilta.
• Tukee hermovälittäjäaineita: MB lisää serotoniinin, noradrenaliinin ja dopamiinin kaltaisten välittäjäaineiden vapautumista, jotka ovat välttämättömiä mielialan säätelyn, keskittymisen ja yleisen kognitiivisen toiminnan kannalta. Ylläpitämällä näitä kemikaaleja MB edistää emotionaalista hyvinvointia ja henkistä selkeyttä.
• Vähentää beeta-amyloidipitoisuuksia: Amyloidi-beeta on myrkyllinen proteiini, joka kertyy Alzheimerin taudissa ja johtaa hermosolujen vaurioitumiseen ja muistin menetykseen. MB vähentää amyloidi-beetan tuotantoa ja estää sen vuorovaikutusta mitokondrioiden entsyymien, kuten amyloidia sitovan alkoholin dehydrogenaasin (ABAD) kanssa. Tämä säilyttää mitokondrioiden toiminnan ja ehkäisee solukuolemaa.
• Parantaa muistia ja oppimista: MB lisää oppimisen ja muistin kannalta olennaisen välittäjäaineen, asetyylikoliinin, toimintaa. Tämä parannus tukee kognitiivisia prosesseja ja voi auttaa lievittämään muistin puutteita esimerkiksi Alzheimerin taudin ja traumaattisen aivovamman kaltaisissa tiloissa.

Näiden yhteisvaikutusten ansiosta MB on potentiaalinen hoitomuoto useisiin aivosairauksiin, kuten mielialahäiriöihin, muistiongelmiin ja jopa hermoston rappeutumissairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin. Koska MB oli yksi ensimmäisistä aivojen hoitoon käytetyistä lääkkeistä, sillä on pitkä historia, mutta uudet tutkimukset ovat löytämässä sille entistäkin enemmän käyttökohteita.

Metyleenisininen sepelvaltimotaudin reperfuusiossa

Tutkimukset ovat osoittaneet, että metyleenisininen auttaa ja lievittää sepelvaltimotautiin liittyviä oireita tai komplikaatioita. Lu et al. (2016) osoittivat tutkimuksessaan, että metyleenisininen vähentää hippokampuksen solukuolemaa ja parantaa muistin puutteita rotilla globaalin aivosähköiskemian (GCI) jälkeen [50]. MB, jota annettiin annoksena 0,5 mg/kg/vrk ihonalaisella minipumpulla seitsemän päivän ajan, lisäsi merkittävästi hermosolujen eloonjäämistä hippokampuksen CA1-alueella ja säilytti mitokondrioiden toiminnan, mukaan lukien sytokromi-c-oksidaasiaktiivisuuden ja ATP-tuotannon. Käyttäytymisessä havaittiin myös parannuksia avaruudellisissa oppimis- ja muistitesteissä, mikä osoittaa MB:n kykyä vähentää solukuolemaa ja edistää kognitiivista toipumista iskemiasta.

Lisäksi Shi ja muut (2021) tutkivat, miten MB vähentää iskeemisen aivohalvauksen aiheuttamaa aivojen turvotusta [51]. Laskimonsisäisesti annettu MB vähensi sekä sytotoksista että vasogeenista turvotusta rotilla, kuten MRI-kuvaukset osoittivat. Mekanistisesti MB esti akvaporin 4:n (AQP4) ilmentymistä ja vähensi aivojen vesitasapainon kannalta olennaisen ERK1/2-reitin aktivoitumista astrosyyteissä. Nämä havainnot, jotka on vahvistettu soluviljelymalleissa, viittaavat siihen, että MB vähentää aivojen turvotusta moduloimalla AQP4:ää ja ERK1/2:ta ja auttaa hoitamaan aivohalvauksen jälkeistä aivojen turvotusta.

Toisessa tutkimuksessa Huang et al. (2018) arvioivat kroonisen suun kautta annettavan MB-hoidon (pienellä annoksella) vaikutuksia rottien fokaalisen iskemian mallissa. Tulokset osoittivat merkittäviä käyttäytymiseen liittyviä ja rakenteellisia parannuksia, mukaan lukien pienentynyt vaurion tilavuus ja valkean aineen vaurio [52].

Myös Miclescu et al. (2010) tutkivat MB:n roolia veri-aivoesteen (BBB) suojaamisessa iskemian/reperfuusion aiheuttaman sydänpysähdyksen aikana sian mallissa [53]. MB:n infuusio elvytyksen aikana vähensi albumiinivuotoa, aivojen vesipitoisuutta ja neuronivaurioita. Se vähensi myös typpioksidin aiheuttamia vaurioita ja lisäsi endoteelin typpioksidisyntaasin aktivaatiota. Nämä tulokset osoittavat, että MB:llä on mahdollista säilyttää BBB:n eheys ja ehkäistä aivovaurioita iskemian/reperfuusion skenaarioissa.

Lisäksi Zhang et al. (2020) osoittivat MB:n neuroprotektiivisen potentiaalin vastasyntyneiden rottien hypoksis-iskeemisen (HI) aivovamman mallissa [54]. MB säilytti mitokondrioiden toiminnan, vähensi oksidatiivista stressiä ja neuroinflammaatiota sekä paransi veri-aivoesteen eheyttä. Lisäksi käyttäytymiskokeet vahvistivat, että motorinen koordinaatio ja muisti paranivat hoidetuilla rotilla. Nämä havainnot viittaavat siihen, että MB on lupaava hoitomuoto vastasyntyneen HI-enkefalopatian hoitoon.

Laboratoriotutkimuksissa Ryou ja muut (2015) paljastivat, että MB:llä on rooli energia-aineenvaihdunnan tehostamisessa ja hypoksia-indusoituvan tekijä-1α:n (HIF-1α) aktivoitumisessa hapen ja glukoosin puutteen (OGD) ja uudelleen hapenoton aikana hermosoluissa [55]. MB paransi glukoosinottoa, ATP-tuotantoa ja mitokondrioiden entsyymiaktiivisuutta. Se lisäsi myös hypoksia-indusoituvan tekijä-1α:n (HIF-1α) ydintranslokaatiota.

Metyleenisinisen annostus, farmakokinetiikka ja vasta-aiheet

Metyleenisinistä (MB) otetaan usein suun kautta 15-300 mg:n annoksina päivässä, ja huippupitoisuudet veressä saavutetaan yleensä 1-2 tunnin kuluttua nauttimisesta [34]. Laskimonsisäinen (IV) MB imeytyy tehokkaammin, mikä tekee siitä mahdollisesti paremman aivoihin liittyvien vaikutusten kannalta, vaikka paras annos psykiatriseen käyttöön on edelleen epävarma. Mielenkiintoista on, että suuremmat oraaliset annokset eivät aina johda ennustettavasti korkeampiin veripitoisuuksiin.

Elimistö poistaa MB:n pääasiassa munuaisten kautta, usein leukometyleenisinisenä, sekä kahden sukua olevan yhdisteen, atsuura A:n ja atsuura B:n, kanssa. Azure B:llä on eläinkokeissa ollut jopa mielialaa parantavia vaikutuksia. MB:n puoliintumisaika on noin 5-6,5 tuntia [34].

MB:n vaikutukset vaihtelevat annoksen mukaan. Pienet annokset parantavat usein mielialaa ja vaikuttavat rauhoittavasti, kun taas suuremmilla annoksilla voi olla päinvastainen vaikutus, mikä eläinkokeissa saattaa lisätä hapetusstressiä [34].

MB on yleensä hyvin siedetty ihmisillä, mutta lieviä haittavaikutuksia voi esiintyä, kuten mahavaivoja, virtsaamisongelmia tai virtsan sinertävää värjäytymistä, jota jotkut ihmiset pitävät epämiellyttävänä [34].

MB:n käyttöön liittyy tärkeitä turvallisuusnäkökohtia. FDA varoittaa, että MB:n ja tiettyjen serotoniiniin vaikuttavien masennuslääkkeiden yhdistäminen, erityisesti suonensisäisessä muodossa, voi aiheuttaa serotoniinioireyhtymän, joka on vakava reaktio. Tällaisia tapauksia ei kuitenkaan ole raportoitu MB:n suun kautta tapahtuvan käytön yhteydessä [34].

Lisäksi glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi-entsyymin (G6PD) puutoksesta kärsivien tulisi välttää MB:tä, koska se voi aiheuttaa hemolyyttistä anemiaa, jossa punasolut hajoavat ennenaikaisesti. Tämä puutos on yleisempi Välimeren alueen, Afrikan ja Aasian väestöissä [34].

Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on kirjoitettu valistamaan ja lisäämään tietoisuutta käsiteltävästä aineesta. On tärkeää huomata, että käsiteltävä aine on aine eikä tietty tuote. Tekstin sisältämät tiedot perustuvat saatavilla oleviin tieteellisiin tutkimuksiin, eikä niitä ole tarkoitettu lääketieteelliseksi neuvoksi tai itsehoidon edistämiseksi. Lukijaa kehotetaan kääntymään pätevän terveydenhuollon ammattilaisen puoleen kaikissa terveys- ja hoitopäätöksissä.

Viitteet

1. Tucker, D., Lu, Y. ja Zhang, Q., 2018. Mitokondriotoiminnasta neuroprotektioon - metyleenisinisen uusi rooli. Molekulaarinen neurobiologia, 55, s. 5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Metyleenisininen: kiistanalainen diagnostinen happo ja lääkitys? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Ahmad, H., Shah, L.A. ja Shah, T., 2022, Katsaus metyleenisiniseen: Sen ominaisuudet, sovellukset, myrkyllisyys ja valohajoavuus. Vesi, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., J.L., Gonzalez-Lima, F., and Duong, T.Q., 2016. Multimodaalinen satunnaistettu toiminnallinen MR-kuvantaminen metyleenisinisen vaikutuksista ihmisen aivoissa. Radiologia, 281(2), s. 516-526.. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. et al. Metyleenisininen moduloi toiminnallista kytkeytyneisyyttä ihmisen aivoissa. Aivojen kuvantaminen ja käyttäytyminen 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. Istunnon jälkeisen metyleenisinisen annostelun vaikutukset pelon sammumiseen ja kontekstuaaliseen muistiin aikuisilla, joilla on klaustrofobia. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. Methylene blue treatment of residual symptoms of bipolar disorder: a randomised crossover study. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Metyleenisininen lapsipotilaan listerioosin aiheuttaman tulenkestävän septisen sokin hoidossa. BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. Julkaistu 2022 Feb 28. doi:10.1136/bcr-2021-243772.
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Nestehoito, metyleenisininen ja tiamiini ifosfamidin aiheuttaman enkefalopatian ehkäisemiseksi. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Metyleenisininen parantaa sensomotorista fenotyyppiä ja vähentää ahdistusta samanaikaisesti aivojen mitokondrioiden biogeneesin aktivoinnin kanssa keski-ikäisillä hiirillä. Neurosci Res. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Muistin helpottaminen metyleenisinisellä: annosriippuvaiset vaikutukset käyttäytymiseen ja aivojen hapenkulutukseen. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Metyleenisininen parantaa aivojen oksidatiivista aineenvaihduntaa ja muistin säilymistä rotilla. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. ja Duong, T.Q., 2012. metyleenisininen aivojen aineenvaihdunnan ja hemodynamiikan tehostajana.). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). Mitokondriotoiminnasta neuroprotektioon - metyleenisinisen nouseva rooli. Molecular Neurobiology, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D. ja Gonzalez-Lima, F., 2007. Aivojen aineenvaihduntaa tehostava metyleenisininen parantaa rottien erotteluoppimista. Farmakologia Biokemia ja käyttäytyminen, 86(4), s. 712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. ja Judenherc-Haouzi, A., 2020. rikkivedyn myrkytyksen ja metyleenisinisen aiheuttamat aivovauriot. Sairauksien neurobiologia, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J. ja Gonzalez-Lima, F., 2006. metyleenisininen estää rotenonin aiheuttaman neurodegeneraation verkkokalvolla. Neurotoksisuuden tutkimus, 9, s. 47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. ja Cash, D., 2023. Metyleenisinisen sinisen akuutin annostelun vaikutukset aivoverenkiertoon ja aineenvaihduntaan ihmisillä ja rotilla. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (Aivoverenkierron ja aineenvaihdunnan aikakauskirja), 43(2_suppl), s. 95-105.. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. ja Gonzalez-Lima, F., 2009. striatumin neuroprotektio metyleenisinisellä. Neurotiede, 163(3), s. 877-889.. .
20. Gonzalez-Lima, F. ja Bruchey, A.K., 2004. Metabolisen tehosteaineen metyleenisininen parantaa sammutusmuistia. Oppiminen & muisti, 11(5), s. 633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. ja Choi, D.Y., 2018. metyleenisininen suojaa dopaminergisiä neuroneja MPTP:n aiheuttamalta neurotoksisuudelta säätelemällä aivoista peräisin olevaa neurotrofista tekijää. New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja, 1431(1), s. 58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. ja Sleem, A.A., 2014. rotenonin aiheuttama nigrostriatal-toksisuus vähenee metyleenisinisellä. Journal of Neurorestoratology, 2, s. 65-80. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. ja Abdulaziz, A.M., 2016. metyleenisininen uutena neuroprotektantti akuutissa malationimyrkytyksessä. Reaktiiviset happiryhmät, 1(2), s. 165-177. Linkki tutkimukseen
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A. ja Sleem, A.A., 2016. Metyleenisininen suojaa tolueenin aiheuttamilta aivovaurioilta: typpioksidin, NF-κB:n ja kaspaasi-3:n osallistuminen. Reaktiiviset happiryhmät, 2(5), s. 371-87. Linkki tutkimukseen
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Etukäsittely metyleenisinisellä suojaa vastasyntyneiden toistuvilta aivovaurioilta ja isofluraanialtistuksen aiheuttamalta muistin menetykseltä. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Metyleenisinisen suojaava vaikutus kuparioksidinanohiukkasten aiheuttamaan neurobiologiseen toksisuuteen. Behav Brain Res. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Metyleenisininen ja sen analogit masennuslääkkeinä. Metabolic Brain Disease, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. ja Zhang, Q., 2020. Mitokondriot neuroprotektiokohteena: metyleenisinisen ja valomodulaation rooli. Translaatiotason neurodegeneraatio, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G, et al. Henkilökohtainen intranasaalinen hydrogeeli, joka tuottaa metyleenisinistä, parantaa kognitiivista heikkenemistä Alzheimerin taudissa. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N. ja Abdel-Kader, R.M., 2016. metyleenisininen parantaa ABAD-aivojen mitokondrioiden toimintaa ja vähentää Aβ:n määrää neuroinflammatorisen Alzheimerin taudin hiirimallissa. Molekulaarinen neurobiologia, 53, s. 1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Low Dose Leuco-Methylthioninium Bis(Hydromethanesulphonate) (LMTM) -monoterapian potentiaali lievän Alzheimerin taudin hoidossa: kohorttianalyysi muuttuneena ensisijaisena tuloksena vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ, et al. Tau-aggregaation estäjähoito: vaiheen 2 tutkimus lievässä tai keskivaikeassa Alzheimerin taudissa. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM, et al. Metyylitioniinin redox-muotojen monimutkainen dispositio määrittää tau-aggregaation estäjähoidon tehokkuuden Alzheimerin taudissa. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Metyleenisininen neuropsykiatristen häiriöiden hoidossa. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. ja Kumar, R., 2010. Metyleenisinisen suojaava vaikutus Alzheimerin tautiin mitokondrioiden ja sytokromi c -oksidaasin kautta. Journal of Alzheimer's Disease, 20(s2), s.S439-S452.. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. ja Oddo, S., 2011. metyleenisininen vähentää Aβ-pitoisuuksia ja pelastaa varhaiset kognitiiviset puutteet lisäämällä proteasomin aktiivisuutta. Aivojen patologia, 21(2), s.140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. ja Gonzalez-Lima, F., 2014. metyleenisinisen terapeuttiset hyödyt kognitiiviseen heikkenemiseen kroonisen aivojen hypoperfuusion aikana. Journal of Alzheimer's Disease, 42(s4), s.S525-S535.. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. ja Alescio-Lautier, B., 2014. Metyleenisinisen sinisen terapeuttiset ja ennaltaehkäisevät vaikutukset Alzheimerin taudin patologiaan siirtogeenisessä hiirimallissa. Neurofarmakologia, 76, s. 68-79. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, et al. Metyleenisinisen neuroprotektiiviset vaikutukset Alzheimerin taudin streptozotocin-indusoidussa mallissa. Brain Res. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Metyleenisininen estää kaspaasi-6:n aktiivisuutta ja kumoaa kaspaasi-6:n aiheuttaman kognitiivisen heikentymisen ja neuroinflammaation ikääntyvillä hiirillä. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. julkaistu 2019 Dec 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6.
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN, et al. Metyleenisinisen kertaluonteinen laskimonsisäinen anto traumaattisen aivovamman jälkeen vähentää neurologisia puutteita, veri-aivoesteen häiriöitä ja vähentynyttä S100-proteiinin ilmentymistä rotilla. Brain Res. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN, et al. Methylene blue attenuates neuroinflammation associated with traumatic brain injury and acute depression-like behaviour in mice. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J, et al. Metyleenisinisellä on neuroprotektiivisia vaikutuksia lievää traumaattista aivovammaa vastaan. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L., ja Zhang, J., 2019. metyleenisininen vähentää hermosolujen apoptoosia ja parantaa veri-aivoesteen eheyttä traumaattisen aivovamman jälkeen. Frontiers in Neurology, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. ja Zhang, J., 2016. Metyleenisinisellä on neuroprotektiivisia vaikutuksia traumaattista aivovammaa vastaan edistämällä autofagiaa ja estämällä mikroglian aktivoitumista. Molekyylilääketieteen raportit, 13(1), s. 13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E. ja Stelmashook, E.V., 2024. Metyleenisininen ja sen mahdollisuudet traumaattisten aivovammojen, aivojen iskemia ja Alzheimerin taudin hoidossa. Neurotieteiden katsaukset, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016. metyleenisininen: pitkä ja mutkainen tie värjäyksestä aivoihin: Osa 2. Psykososiaalisen hoitotyön ja mielenterveyspalvelujen lehti, 54(10), s. 21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gureev, A.P., Sadovnikova, I.S. ja Popov, V.N., 2022. Metyleenisinisen neuroprotektiivisen vaikutuksen molekyylimekanismit. Biokemia (Moskova), 87(9), s. 940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. ja Gonzalez-Lima, F., 2012. Metyleenisinisen muistin parantamisen ja hermosuojan neurometaboliset mekanismit. Neurobiologian edistyminen, 96(1), s. 32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N. ja Zhang, Q., 2016. Metyleenisinisen sinisen neuroprotektiiviset ja toiminnalliset vaikutukset globaalissa aivojen iskemiassa. Molekulaarinen neurobiologia, 53, s. 5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. ja Dong, L.P., 2021. Metyleenisininen lievittää aivoturvotusta rotilla, joilla on kokeellinen iskeeminen aivohalvaus, estämällä akvaporiini 4:n ilmentymistä. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), s. 382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Krooninen oraalinen metyleenisinihoito fokaalisen aivoinfuusion/reperfuusion rotan mallissa. Brain Res. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Metyleenisininen suojaa aivokuoren veri-aivoestettä iskemian/reperfuusion aiheuttamilta häiriöiltä. Crit Care Med. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L, et al. Metyleenisininen jälkihoito parantaa hypoksiaan ja iskemiaan palautumista vastasyntyneiden rottien mallissa. Neurochem Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, et al. Metyleenisinisen sinisen aiheuttama hermosolujen suojamekanismi hypoksiaa ja hapetusstressiä vastaan. Neurotiede. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064