Błękit metylenowy – Materiały edukacyjne

Błękit metylenowy (MB) to związek chemiczny (chlorek 3,7-bis(dimetyloamino)-fenotiazyny-5-ium) o szerokim zakresie zastosowań medycznych [1]. Po raz pierwszy został wyprodukowany przez Heinricha Caro jako barwnik tekstylny, ale naukowcy szybko odkryli, że może być przydatny w medycynie.

Wczesne badania wykazały, że MB może być stosowany jako barwnik medyczny do podświetlania komórek pod mikroskopem, a później naukowcy tacy jak Ehrlich i Guttman odkryli, że jest skuteczny w leczeniu malarii. Odkrycie to sprawiło, że MB stał się ważnym lekiem w wielu kampaniach wojskowych, mimo że miał dziwny efekt uboczny w postaci zabarwienia moczu na niebiesko. Chociaż ten efekt uboczny nie był popularny wśród żołnierzy, miał zaskakujące zastosowanie w psychiatrii. Lekarze dodawali MB do leków, aby sprawdzić, czy pacjenci przyjmują swoje recepty, ponieważ niebieski kolor moczu potwierdzał przestrzeganie zaleceń [2, 3].

Ostatecznie naukowcy odkryli, że MB sama w sobie ma działanie uspokajające, co doprowadziło do jej zastosowania w leczeniu psychiatrycznym i przyczyniło się do opracowania wczesnych leków przeciwpsychotycznych.

Obecnie MB jest zatwierdzony przez Food and Drug Administration do leczenia methemoglobinemii, zaburzenia krwi, w którym upośledzone jest dostarczanie tlenu, a także stosowany w leczeniu encefalopatii wywołanej ifosfamidem, skutku ubocznego niektórych terapii przeciwnowotworowych.

Inne zastosowania MB obejmują leczenie infekcji dróg moczowych u pacjentów w podeszłym wieku, malarii u dzieci oraz przypadków wstrząsu wazoplegicznego, w których zawodzi leczenie oparte na adrenalinie. Oprócz zastosowań terapeutycznych, MB jest powszechnie stosowany jako barwnik znacznikowy w chirurgii, aby pomóc w wizualizacji tkanek [1-3].

W ostatnich latach błękit metylenowy jest intensywnie badany pod kątem jego potencjału w leczeniu neurologicznym, wykazując korzyści w leczeniu psychozy oraz poprawie pamięci i funkcji poznawczych w stanach takich jak choroba Alzheimera.

Błękit metylenowy dla zdrowia mózgu (badania na ludziach i zwierzętach)

Ostatnie badania wykazały, że błękit metylenowy (MB) może pomóc w schorzeniach związanych z mózgiem, chroniąc neurony, zwiększając aktywność przeciwutleniaczy i poprawiając funkcjonowanie mitochondriów. Pierwotnie stosowany w innych terapiach medycznych, MB poprawia pamięć, chroni komórki mózgowe i zmniejsza stan zapalny w chorobach takich jak choroba Alzheimera, urazy mózgu i udary. Wspomaga energię mózgu i zwalcza stres oksydacyjny, dzięki czemu jest użyteczną opcją dla zdrowia i ochrony mózgu.

MB skutecznie dociera do mózgu, zwłaszcza po podaniu dożylnym (IV), które zapewnia wyższe stężenia niż dawki doustne. MB gromadzi się w różnych tkankach, w tym w mózgu, gdzie jego poziom może być nawet dziesięciokrotnie wyższy niż we krwi w ciągu zaledwie godziny od wstrzyknięcia. W organizmie szybko rozprzestrzenia się do płuc, wątroby, nerek i serca. Naukowcy opracowali również zmodyfikowaną formę MB, która jeszcze lepiej przenika do mózgu i jest obecnie testowana w badaniach klinicznych.

Zarówno badania na ludziach, jak i na zwierzętach wykazały, że błękit metylenowy wspiera zdrowie mózgu na różne sposoby. Obejmują one zwiększenie funkcji mitochondriów, poprawę metabolizmu tlenu i ochronę przed związanym z wiekiem pogorszeniem funkcji poznawczych. Podczas badania klinicznego Rodriguez i wsp. (2016) przeprowadzili randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne w celu oceny wpływu MB na uwagę i pamięć u zdrowych osób. Po podaniu niskich dawek MB, funkcjonalny rezonans magnetyczny ujawnił zwiększoną aktywność w obszarach mózgu związanych z uwagą i przetwarzaniem pamięci, takich jak kora wyspowa i kora przedczołowa. Co ciekawe, uczestnicy wykazali również 7% poprawę w dokładności odzyskiwania pamięci [4]. Wyniki te potwierdzają potencjał MB do poprawy funkcji mózgu i pamięci w zdrowych populacjach.

Ponadto Rodriguez i wsp. (2017) w innym badaniu stwierdzili, że MB zmniejszył przepływ krwi w niektórych obszarach mózgu związanych z zadaniem. Co ważniejsze, MB wzmocnił połączenia w regionach związanych z percepcją i pamięcią podczas odpoczynku [5]. Sugeruje to, że MB może modulować sieci mózgowe, potencjalnie poprawiając funkcje poznawcze. Ponadto Telch i wsp. (2014) przeprowadzili badanie kliniczne na ludziach w celu zbadania wpływu MB na wygaszanie strachu i pamięć. Dorośli z klaustrofobią zostali losowo przydzieleni do otrzymywania 260 mg MB lub placebo bezpośrednio po sesjach terapii ekspozycyjnej [6]. Miesiąc później uczestnicy, którzy początkowo mieli niski poziom strachu, wykazywali znacznie mniejszy strach, jeśli otrzymali MB w porównaniu z placebo. MB wzmocnił również przypadkową pamięć kontekstową, co sugeruje lepszą retencję pamięci. Jednak osoby z wyższym poziomem lęku po treningu doświadczyły mniejszych korzyści lub nawet pogorszenia, co wskazuje, że MB może być najbardziej skuteczny, gdy jest podawany po udanej terapii ekspozycyjnej.

Co więcej, Alda i wsp. (2017) przeprowadzili sześciomiesięczne badanie krzyżowe z podwójnie ślepą próbą w celu zbadania błękitu metylenowego (MB) jako dodatkowego leczenia objawów rezydualnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej [7]. Trzydziestu siedmiu uczestników leczonych lamotryginą otrzymywało niską dawkę (15 mg) lub aktywną dawkę (195 mg) MB. Badanie wykazało, że aktywna dawka (195 mg) MB znacząco zmniejszyła objawy depresji zarówno w skali Montgomery’ego-Åsberga, jak i Hamiltona (P = 0,02 i P = 0,05). Objawy lękowe również uległy znacznej poprawie (P = 0,02), podczas gdy objawy manii pozostały stabilne przez cały czas. Chociaż MB nie miał znaczącego wpływu na objawy poznawcze, to był dobrze tolerowany z łagodnymi skutkami ubocznymi. Odkrycia te sugerują potencjał MB w łagodzeniu depresji i lęku w chorobie afektywnej dwubiegunowej, gdy jest stosowany wraz ze standardowym leczeniem

Domínguez-Rojas i wsp. (2022) zgłosili zastosowanie MB jako terapii ratującej życie u pacjenta pediatrycznego z opornym na leczenie wstrząsem septycznym spowodowanym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wywołanym przez Listeria [8]. MB szybko poprawił hemodynamikę, umożliwiając skuteczne odstawienie wazopresorów i normalizację poziomu mleczanów. Chociaż u pacjenta wystąpiły następstwa neurologiczne związane z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych MB. Przypadek ten podkreśla potencjał MB w leczeniu ciężkiej wazoplegii, gdy inne terapie zawodzą, chociaż potrzebne są dalsze badania.

W innym studium przypadku Gharaibeh i wsp. (2019) zbadali schemat zapobiegania encefalopatii wywołanej ifosfamidem (IIE) u pacjenta z rakiem [9]. Schemat łączył błękit metylenowy (50 mg co 6 godzin), tiaminę i nawodnienie przed chemioterapią. MB skutecznie zmniejszył powikłania neurologiczne, umożliwiając pacjentowi ukończenie chemioterapii bez znaczącej encefalopatii. Przypadek ten pokazuje potencjalną rolę MB w zapobieganiu IIE i ułatwianiu trwającego leczenia raka.

W badaniu przeprowadzonym w 2016 r. przez Gureeva i in. naukowcy odkryli, że leczenie myszy błękitem metylenowym przez 60 dni zmniejszyło związany z wiekiem spadek aktywności fizycznej, eksploracji i zachowań lękowych [10]. Leczenie zwiększyło również reaktywne formy tlenu (ROS) w mitochondriach mózgu, co aktywowało szlak sygnałowy Nrf2/ARE. Aktywacja ta poprawiła biogenezę i funkcję mitochondriów oraz przywróciła ważne geny mitochondrialne, takie jak NRF1, MTCOX1, TFAM i SOD2, zwiększając ogólną odporność mitochondriów. Wyniki te podkreślają potencjał błękitu metylenowego jako środka ochronnego przed związanym z wiekiem osłabieniem mózgu. W innym badaniu na zwierzętach Riha i wsp. (2005) ocenili wpływ różnych dawek MB na pamięć i zużycie tlenu w mózgu u szczurów [11]. Dawka 4 mg/kg była optymalna, poprawiając rozpoznawanie obiektów i habituację bez behawioralnych skutków ubocznych, podczas gdy wyższe dawki powodowały niespecyficzne efekty. MB zwiększał również zużycie tlenu w mózgu w sposób zależny od dawki, korelując ze zwiększoną retencją pamięci. Wyniki potwierdzają, że MB poprawia pamięć poprzez wpływ na metabolizm tlenu w mózgu.

Co więcej, Callaway i wsp. (2004) badali wpływ błękitu metylenowego na aktywność mitochondriów i pamięć u szczurów [12]. Niska dawka 1 mg/kg znacząco zwiększyła aktywność oksydazy cytochromu c 24 godziny po wstrzyknięciu i poprawiła retencję pamięci przestrzennej. Szczury leczone MB wykazywały 66% poprawnych odpowiedzi w labiryncie w porównaniu do 31% w grupie kontrolnej. Odkrycia te wskazują na zdolność MB do poprawy funkcji poznawczych poprzez zwiększenie wydajności mitochondriów.

Co więcej, Lin i wsp. (2012) zbadali wpływ MB na funkcje mitochondriów i metabolizm mózgu in vitro oraz w modelach zwierzęcych [13]. Wyniki wykazały, że MB zwiększa mitochondrialne zużycie tlenu, wychwyt glukozy i mózgowy przepływ krwi (CBF), szczególnie w hipokampie i korze ruchowej. W warunkach niskiego poziomu tlenu stwierdzono, że MB zwiększa ekstrakcję tlenu (OEF) o 49% i zmniejsza uszkodzenia oksydacyjne związane z udarem niedokrwiennym. Odkrycia te wspierają MB jako mózgowy wzmacniacz metaboliczny z potencjalnymi zastosowaniami w chorobach neurodegeneracyjnych i regeneracji po udarze. W innym badaniu, Tucker i wsp. (2018) dokonali przeglądu roli błękitu metylenowego we wspieraniu funkcji mitochondriów i neuroprotekcji. MB działa jako „cykler redoks” w mitochondriach, pomagając komórkom wydajniej wytwarzać energię, nawet gdy niektóre szlaki mitochondrialne są upośledzone. Zmniejsza stres oksydacyjny i wzmacnia obronę antyoksydacyjną [14]. Klinicznie, MB był stosowany w leczeniu methemoglobinemii poprzez przywracanie prawidłowej funkcji hemoglobiny, co jest widoczne w przypadkach takich jak rodzina „Blue Fugates”.

W innym badaniu Wrubel i wsp. (2007) wykazali potencjał MB do poprawy uczenia się i pamięci poprzez jego korzyści metaboliczne [15]. W dawce 1 mg/kg, szczury leczone MB nauczyły się rozróżniać otwory z przynętą i bez przynęty w ciągu trzech dni, w przeciwieństwie do kontroli leczonych solą fizjologiczną. Badanie powiązało również efekty poznawcze MB ze zwiększoną aktywnością oksydazy cytochromu c, kluczowego enzymu mitochondrialnego, która była o 70% wyższa u szczurów leczonych MB. Wyniki te sugerują, że MB wspomaga retencję pamięci poprzez zwiększenie metabolizmu energetycznego mózgu, co czyni go obiecującą interwencją w przypadku wyzwań związanych z uczeniem się

Ponadto Haouzi i wsp. (2020) ocenili MB jako leczenie zatrucia siarkowodorem (H2S), które powoduje poważne uszkodzenie mózgu i serca [16]. Właściwości redoks MB pomagają przywrócić mitochondrialną produkcję energii, przeciwdziałając skutkom H2S, który blokuje normalne procesy komórkowe. W badaniach na zwierzętach MB zmniejszyła uszkodzenia neurologiczne, poprawiła zdolności motoryczne i obniżyła śmiertelność. Zdolność MB do przywracania wykorzystania tlenu i redukcji reaktywnych form tlenu (ROS) pozycjonuje go jako potencjalne uniwersalne antidotum na toksyny mitochondrialne, takie jak H2S i cyjanek. Ponadto Zhang i wsp. (2006) zbadali neuroprotekcyjne działanie MB w modelu neuropatii nerwu wzrokowego wywołanej rotenonem, symulując dysfunkcję mitochondriów obserwowaną w chorobach takich jak neuropatia nerwu wzrokowego Lebera [17]. Rotenon powodował znaczną utratę komórek siatkówki, ale jednoczesne leczenie MB w różnych dawkach zapobiegało tej degeneracji w sposób zależny od dawki. Stwierdzono, że MB odwraca stres oksydacyjny i przywraca zużycie tlenu zakłócone przez rotenon. Wyniki te sugerują potencjał MB jako środka terapeutycznego w neuropatii nerwu wzrokowego i innych stanach neurodegeneracyjnych związanych z dysfunkcją mitochondriów.

W badaniu Singh i wsp. (2023) badali wpływ błękitu metylenowego (MB) na metabolizm mózgu u ludzi i szczurów, wykorzystując obrazowanie do pomiaru przepływu krwi i zmian metabolicznych [18]. MB podawano dożylnie w dawkach 0,5 i 1 mg/kg u ludzi oraz 2 i 4 mg/kg u szczurów. Co zaskakujące, MB zmniejszał globalny przepływ krwi w mózgu i metabolizm tlenu u ludzi, a także metabolizm glukozy u szczurów, z efektami zależnymi od dawki. Odkrycia te podkreślają potencjalny efekt hormetyczny, w którym MB, w wyższych dawkach, może raczej hamować niż stymulować metabolizm. Badanie sugeruje, że efekty metaboliczne MB mogą być bardziej widoczne w warunkach upośledzenia metabolizmu mózgu niż u zdrowych osób.

Ponadto Rojas i wsp. (2009) zbadali wpływ MB na uszkodzenia wywołane neurotoksynami u szczurów [19]. Przy jednoczesnym podawaniu z rotenonem (Rot), neurotoksyną powodującą „udary metaboliczne” w prążkowiu, MB znacząco zmniejszył rozmiar zmian i stres oksydacyjny. MB zachował również aktywność oksydazy cytochromowej w obszarach mózgu związanych z motoryką i utrzymał łączność w obwodach zwojów podstawnych-wzgórzowo-korowych. Pod względem behawioralnym MB poprawił asymetrię ruchową spowodowaną przez Rot. Wyniki te potwierdzają neuroprotekcyjną rolę MB poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego, zachowanie metabolizmu energetycznego i ochronę sieci neuronowych.

Ponadto Gonzalez-Lima i Bruchey (2004) stwierdzili znaczącą rolę MB w poprawie pamięci wygaszania strachu u szczurów [20]. MB (4 mg/kg, dootrzewnowo) podawano codziennie przez pięć dni po treningu wygaszania, co skutkowało znacznie niższymi reakcjami zamrażania na uwarunkowane dźwięki w porównaniu z grupą kontrolną. MB zwiększył również aktywność metaboliczną mózgu w kluczowych obszarach przedczołowych, takich jak kora infralimbiczna, korelując z lepszą retencją pamięci. Sugeruje to, że MB poprawia pamięć wygaszania poprzez zwiększenie metabolizmu energetycznego mózgu i aktywności oksydazy cytochromowej.

Co więcej, Bhurtel i wsp. (2018) zbadali wpływ MB w modelach choroby Parkinsona (PD) przy użyciu neurotoksyn MPTP i MPP+ [21]. Wstępne leczenie MB znacznie zmniejszyło utratę neuronów dopaminergicznych, aktywację gleju i niedobór dopaminy. Zwiększyło również poziom neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) i aktywowało szlak sygnałowy Erk, z których oba są ważne dla przeżycia neuronów i produkcji dopaminy. Zablokowanie tych szlaków odwróciło ochronne działanie MB, podkreślając ich znaczenie w neuroprotekcji, w której pośredniczy MB.

Ponadto, Abdel-Salam i wsp. (2014) ocenili neuroprotekcyjne działanie błękitu metylenowego (MB) przeciwko uszkodzeniom wywołanym przez rotenon u szczurów [22], modelu choroby Parkinsona. Rotenon (1,5 mg/kg, trzy razy w tygodniu) powodował znaczny stres oksydacyjny, stan zapalny, apoptozę i utratę neuronów dopaminergicznych. Jednoczesne podawanie MB (5, 10 lub 20 mg/kg dziennie) zmniejszyło markery stresu oksydacyjnego, takie jak dialdehyd malonowy (MDA) i tlenek azotu (NO), przywróciło poziom przeciwutleniaczy, takich jak glutation, i zwiększyło enzymy ochronne (AChE i PON1). MB zmniejszyło również markery stanu zapalnego (TNF-α) i apoptozy (kaspaza-3), jednocześnie zachowując neurony dopaminergiczne. Odkrycia te sugerują, że MB chroni przed uszkodzeniem oksydacyjnym, stanem zapalnym i utratą neuronów w modelach choroby Parkinsona.

W innym badaniu przeprowadzonym przez Abdel-Salam et al. (2016), szczury narażone na malation, pestycyd powodujący znaczny stres oksydacyjny i uszkodzenia mózgu, były leczone MB (5 lub 10 mg/kg) [23]. Malation zwiększył peroksydację lipidów (MDA o 32,8%), poziom tlenku azotu (o 51,4%) i degenerację neuronów. Stwierdzono, że jednoczesne podawanie MB znacznie zmniejszyło stres oksydacyjny, przywróciło poziom przeciwutleniaczy (GSH wzrósł nawet o 67,7%) i poprawiło aktywność enzymów (PON1 o 30,9%). Histopatologia wykazała, że MB zminimalizował uszkodzenia neuronów i aktywację komórek glejowych. Wyniki te wskazują na potencjał MB w przeciwdziałaniu neurotoksyczności spowodowanej ekspozycją na pestycydy

W 2016 r. Abdel-Salam i wsp. zbadali również wpływ MB na stres oksydacyjny i uszkodzenia mózgu spowodowane przez toluen, neurotoksyczny rozpuszczalnik [24]. Ekspozycja na toluen zwiększyła markery uszkodzeń oksydacyjnych, obniżyła poziom glutationu (GSH) i wywołała stan zapalny (podwyższony NF-κB). Leczenie MB zmniejszyło markery stresu oksydacyjnego (MDA, azotyny), zmniejszyło stan zapalny i przywróciło poziom czynnika neurotroficznego (BDNF). Hamowało również szlaki apoptotyczne poprzez obniżenie aktywności kaspazy-3 i poprawiło funkcję komórek glejowych (znormalizowane poziomy GFAP). Wyniki te wskazują, że MB chroni przed neurotoksycznością wywołaną substancjami chemicznymi poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego, stanu zapalnego i śmierci komórek

W innym badaniu na zwierzętach Wu i wsp. (2024) wykazali, że błękit metylenowy (MB) skutecznie łagodzi zaburzenia poznawcze i neuronalne spowodowane powtarzaną ekspozycją noworodków na izofluran (ISO) u szczurów [25]. Podawany w dawce 1 mg/kg dootrzewnowo trzy razy przed każdą ekspozycją na ISO, MB poprawił uczenie się i pamięć w testach behawioralnych, takich jak labirynt Barnesa. Zmniejszyło to również uszkodzenie neuronów, apoptozę, fragmentację mitochondriów i neurozapalenie, przy jednoczesnym zachowaniu integralności bariery krew-mózg. Odkrycia te wspierają MB jako obiecującą interwencję w celu ochrony rozwijających się mózgów przed uszkodzeniami wywołanymi znieczuleniem. Ponadto Goma i wsp. (2021) zbadali ochronną rolę MB przed neurotoksycznością indukowaną nanocząsteczkami tlenku miedzi (CuO-NP) u szczurów [26]. MB (1 mg/kg) zachował funkcje neurobehawioralne, zmniejszył uszkodzenia oksydacyjne oraz zapobiegał dysfunkcji mitochondriów i apoptozie neuronów. Znacząco przeciwdziałał toksycznym skutkom CuO-NPs, w tym podwyższonym markerom stresu oksydacyjnego i uszkodzeniom mózgu. Wyniki te sugerują antyoksydacyjny i mitochondrialny potencjał ochronny MB przed neurotoksynami środowiskowymi.

Błękit metylenowy na zaburzenia nastroju

Badania sugerują, że błękit metylenowy (MB) może pomóc w leczeniu zaburzeń nastroju, takich jak depresja i lęk. Narsapur i Naylor (1983) byli jednymi z pierwszych, którzy badali MB u pacjentów z psychozą maniakalno-depresyjną, którzy nie reagowali na standardowe leczenie [27]. Stwierdzili, że u 14 z 22 pacjentów nastąpiła poprawa po przyjęciu doustnym MB (100 mg dwa lub trzy razy dziennie), a u dwóch pacjentów zaobserwowano krótkoterminowe korzyści z dożylnego MB. Później Naylor i wsp. (1986) przeprowadzili dwuletnie badanie porównujące niską dawkę MB (15 mg/dobę) z wyższą dawką (300 mg/dobę) [27]. Wyższa dawka znacząco zmniejszyła objawy depresji, ale nawet niska dawka zmniejszyła liczbę przyjęć do szpitala, co wskazuje na korzyści nawet przy mniejszych ilościach.

Inne badanie przeprowadzone przez Naylor i wsp. (1987) potwierdziło, że MB w dawce 15 mg/dzień pomógł złagodzić ciężką depresję u 35 pacjentów [27]. Badania na zwierzętach dodatkowo potwierdzają działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe MB. Eroglu i Caglayan (1997) stwierdzili, że MB poprawiał objawy u szczurów w dawkach 7,5-30 mg/kg, ale wyższe dawki (60 mg/kg) były mniej skuteczne, wykazując krzywą odpowiedzi w kształcie litery U [27].

Podobnie Kurt i wsp. (2004) stwierdzili, że MB odwraca lęk wywołany przez syldenafil u szczurów. Guimarães i wsp. (1994) oraz de-Oliveira i Guimarães (1999) wykazali, że wstrzyknięcie MB do określonych obszarów mózgu zmniejszyło lęk w sposób zależny od dawki [27]. Badania nad analogami MB są również obiecujące. Harvey i wsp. (2010) wykazali, że zieleń metylenowa, podobny związek, ma działanie przeciwdepresyjne jak MB u zwierząt [27]. Delport i wsp. (2014) stwierdzili, że lazur B (metabolit MB) i chlorek etylotioniny (ETC) zmniejszały zachowanie podobne do depresji u szczurów bez znaczącego hamowania MAO-A, co sugeruje mniej skutków ubocznych [27]. Badania te wykazały również, że MB wydaje się działać poprzez wiele mechanizmów, w tym hamowanie MAO-A, wzmocnienie mitochondriów i modulację szlaku NO.

Błękit metylenowy wspomaga funkcjonowanie mitochondriów w zaburzeniach mózgu/neurologicznych

Dysfunkcja mitochondriów jest kluczowym czynnikiem w wielu chorobach mózgu, prowadząc do stanów zapalnych, stresu oksydacyjnego i niedoborów energii w komórkach [28]. Błękit metylenowy (MB), lek zatwierdzony przez FDA i tradycyjnie stosowany w stanach takich jak methemoglobinemia i zatrucie cyjankiem, wykazał ostatnio potencjał w rozwiązywaniu tych problemów mitochondrialnych w stanach neurologicznych.

MB działa jako pomocnik dla mitochondriów, produkujących energię części komórek. Jego działanie polega na przenoszeniu elektronów w mitochondrialnym łańcuchu transportu elektronów, zwłaszcza w przypadku blokad w kompleksie I i kompleksie III [28]. Działanie to pomaga przywrócić normalny przepływ elektronów, umożliwiając mitochondriom bardziej wydajne wytwarzanie energii. W ten sposób MB zmniejsza produkcję szkodliwych cząsteczek zwanych reaktywnymi formami tlenu (ROS), które często są odpowiedzialne za uszkodzenia komórek i stany zapalne.

W chorobach takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, udar mózgu i urazowe uszkodzenie mózgu (TBI), dysfunkcja mitochondriów i deficyty energetyczne są powszechne.

Oto jak MB może pomóc w takich warunkach:

• Choroba Alzheimera (AD): Wykazano, że MB obniża poziom białek beta-amyloidowych, które są związane z AD [28]. Zapobiega to interferencji tych białek z enzymami mitochondrialnymi i pomaga zachować funkcję mitochondriów. MB hamuje również zlepianie się białek tau, co jest kolejną cechą charakterystyczną AD, i zaobserwowano, że poprawia pamięć i funkcje poznawcze zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i badaniach klinicznych na ludziach.
• Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI): Po TBI, MB może zmniejszyć obrzęk mózgu, chronić barierę krew-mózg i zmniejszyć śmierć komórek w mózgu [28]. Badania wykazały, że niskie dawki MB podawane wkrótce po urazie mogą znacznie poprawić przeżycie neuronów i wspomóc regenerację poprzez poprawę funkcji mitochondriów i produkcji energii.
• Udar mózgu: W modelach udaru niedokrwiennego MB poprawia aktywność kluczowych kompleksów mitochondrialnych, zwiększa wychwyt glukozy i zwiększa zużycie tlenu [28]. Efekty te pomagają przywrócić równowagę energetyczną w komórkach mózgu i zmniejszyć obszar uszkodzeń spowodowanych udarem.
• Choroba Parkinsona: MB wykazał działanie ochronne na neurony produkujące dopaminę, dotknięte chorobą Parkinsona [28]. Zmniejszając stres oksydacyjny i wspierając zdrowie mitochondriów, MB pomaga zachować funkcję neuronów w modelach, w których obecne są toksyny mitochondrialne.

Potencjał MB do zwiększania wydajności mitochondriów, zmniejszania stresu oksydacyjnego i poprawy produkcji energii komórkowej sprawia, że jest to obiecująca opcja w leczeniu różnych zaburzeń mózgu związanych z problemami mitochondrialnymi. Jego zdolność do przekraczania bariery krew-mózg i celowania w mitochondria neuronów zwiększa jego potencjał terapeutyczny.

Błękit metylenowy w chorobie Alzheimera (badania na ludziach i zwierzętach)

Błękit metylenowy aktywnie zwalcza agregację tau, chroni mitochondria i poprawia funkcje poznawcze, co czyni go potencjalnym kandydatem do leczenia choroby Alzheimera.

Badania przedkliniczne i kliniczne wykazują jego zdolność do spowalniania postępu choroby, zwłaszcza w połączeniu z zaawansowanymi metodami dostarczania lub zoptymalizowanym dawkowaniem. W badaniu Liu i wsp. (2024) opracowali zoptymalizowane podejście wykorzystujące błękit metylenowy (MB) w połączeniu z czarnym fosforem (BP) w celu zwalczania choroby Alzheimera (AD) [29]. MB, inhibitor agregacji tau, był dostarczany donosowo przy użyciu preparatu hydrożelowego na bazie BP. Metoda ta omijała barierę krew-mózg (BBB), zapewniając długotrwałe uwalnianie i bezpośrednie dostarczanie do mózgu. W modelach mysich strategia ta zahamowała agregację tau, przywróciła funkcję mitochondriów, zmniejszyła stan zapalny układu nerwowego i poprawiła zdolności poznawcze. Odkrycia te sugerują potencjał MB w walce z chorobą Alzheimera, zwłaszcza w połączeniu z zaawansowanymi systemami dostarczania leków.

Co więcej, Zakaria i wsp. (2016) ocenili zdolność MB do ochrony mitochondriów przed toksycznością beta-amyloidu (Aβ), kluczowego czynnika w progresji AD [30]. W szczególności, MB obniżył poziom Aβ i jego wiązanie z dehydrogenazą alkoholową wiążącą amyloid (ABAD), zachowując funkcję mitochondriów. Ponadto MB poprawił przeżywalność komórek, zmniejszył stres oksydacyjny i przywrócił poziom estradiolu, hormonu niezbędnego dla zdrowia mózgu. Efekty te podkreślają rolę MB w ochronie neuronów i spowalnianiu progresji AD.

Podczas badania klinicznego Wilcock i wsp. (2018) zbadali leuko-metylotioninę (LMTM), formę MB, jako samodzielną terapię łagodnej AD w badaniu III fazy [31]. Pacjenci otrzymujący LMTM (100 mg lub 4 mg dwa razy dziennie) wykazali znaczną poprawę wyników poznawczych i funkcjonalnych, zmniejszoną atrofię mózgu i zwiększony wychwyt glukozy. Co ciekawe, niskie dawki (4 mg) były tak samo skuteczne jak wyższe dawki, co czyni LMTM obiecującą i bezpieczniejszą opcją terapeutyczną dla AD.

Ponadto Wischik i wsp. (2015) przeprowadzili badanie na 321 pacjentach z łagodną do umiarkowanej AD w celu oceny optymalnego dawkowania metylotioniny (MT, aktywnego składnika MB) [32]. Zidentyfikowali oni optymalną dzienną dawkę 138 mg MB, ponieważ dawka ta znacząco poprawiła sprawność poznawczą i mózgowy przepływ krwi, utrzymując korzyści przez 50 tygodni. Natomiast wyższe dawki (228 mg/dzień) były mniej skuteczne ze względu na problemy z wchłanianiem, podkreślając znaczenie optymalizacji dawki w terapiach opartych na MB. Wykazano, że MT hamuje agregację białka tau i zmniejsza patologię tau w modelach przedklinicznych. Celując w tę cechę charakterystyczną AD, MT nie tylko spowalnia spadek funkcji poznawczych, ale także chroni przed neurodegeneracją. Badania kliniczne potwierdzają jego rolę jako inhibitora agregacji tau, podkreślając jego potencjał do modyfikowania progresji AD.

Co więcej, MB przechodzi między swoją zredukowaną formą, leukometylotioneiną (LMT), a jej utlenioną formą, stabilizując się jako chlorek metylotioneiny (MTC). W badaniach klinicznych, w szczególności w badaniu fazy 2, MTC okazał się skuteczny w dawce 138 mg/dzień. Poprawiło to funkcje poznawcze i wyniki obrazowania mózgu u pacjentów z łagodną do umiarkowanej AD. Jednak wyższa dawka 228 mg/dzień nie wykazała takiej samej skuteczności, co przypisuje się problemom z rozpuszczaniem i wchłanianiem leku. Aby poprawić dostarczanie leku, naukowcy opracowali nową formę, LMTX, która zapewnia stabilne dostarczanie LMT i wykazała bardziej spójne wyniki zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. Zostało to odnotowane w badaniach Baddeley i wsp. (2015), którzy zauważyli ważną rolę terminowego uwalniania MT w żołądku dla jego skuteczności [33].

Dalsze badania potwierdziły potencjał MB w leczeniu nie tylko schorzeń psychiatrycznych, ale także szerszych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera. MB może poprawić zdrowie mózgu poprzez wzmocnienie bariery krew-mózg, zmniejszenie stanu zapalnego i wspieranie funkcji mitochondriów. Badania kliniczne, takie jak jedno odnotowane przez Aldę (2019), wykazały mieszane wyniki; jednak określone dawki, takie jak 138 mg, które okazały się korzystne w jednym badaniu, nadal wykazywały pozytywny wpływ na funkcje poznawcze do 50 tygodni później [34].

Co więcej, w przeglądzie Atamna i Kumar (2010) oceniono potencjalne mechanizmy działania MB w AD [35]. Takie jak jego zdolność do poprawy zdrowia mitochondriów i ochrony przed toksycznością amyloidu-β – centralne kwestie w AD. MB ułatwia funkcjonowanie mitochondriów i zmniejsza stres oksydacyjny. Ponadto połączenie MB z osmolitami, takimi jak karnozyna, może zapewnić podwójne podejście do zwalczania AD poprzez stabilizację białek i zapobieganie szkodliwej agregacji amyloidu-β.

W innym istotnym odkryciu, Medina i wsp. (2011) przeprowadzili badanie na myszach 3xTg-AD [36]. Stwierdzili oni, że MB nie tylko obniża poziom amyloidu-β, ale także poprawia pamięć i zdolność uczenia się. Przypisuje się to zdolności MB do stymulowania aktywności proteasomu, pomagając w usuwaniu szkodliwych białek i oferując potencjalną ścieżkę terapeutyczną w leczeniu AD.

Również Auchter i wsp. (2014) ocenili potencjał MB w poprawie funkcji poznawczych upośledzonych przez zmniejszony przepływ krwi do mózgu, czynnik ryzyka AD [37]. W ich badaniu szczurom poddanym okluzji tętnicy szyjnej w celu symulacji zmniejszonego przepływu krwi w mózgu podawano niską dzienną dawkę 4 mg/kg MB. Leczenie znacznie poprawiło pamięć i uczenie się u tych szczurów. Wyniki te pokazują potencjał MB do poprawy wykorzystania energii mózgu i wspierania funkcji poznawczych w trudnych warunkach. Ponadto Paban i wsp. (2014) przeprowadzili badanie na transgenicznym mysim modelu AD [38]. Badali oni, czy MB może zapobiegać lub leczyć zaburzenia poznawcze poprzez wpływ na odkładanie beta-amyloidu. Ich wyniki wykazały, że MB, niezależnie od tego, czy jest dostarczany w wodzie pitnej, czy poprzez wstrzyknięcie, znacząco poprawił funkcje poznawcze i zmniejszył złogi amyloidu w mózgu. Odkrycia te sugerują podwójną użyteczność MB zarówno w kontekście prewencyjnym, jak i terapeutycznym AD.

Co więcej, Stelmashook i wsp. (2023) ocenili wpływ MB w eksperymentalnym modelu sporadycznej AD indukowanej podawaniem streptozotocyny [39]. Ich wyniki wykazały, że leczenie MB złagodziło zaburzenia pamięci, zmniejszyło stan zapalny układu nerwowego i moderowało markery autofagii u szczurów. Wyniki te potwierdzają neuroprotekcyjne i przeciwzapalne właściwości MB przeciwko chorobie Alzheimera. W innym badaniu na zwierzętach Zhou i wsp. (2019) zbadali wpływ MB na spadek funkcji poznawczych związany z kaspazą-6 w mysim modelu AD [40]. Ich badanie wykazało, że MB skutecznie hamował aktywność kaspazy-6 w neuronach i znacząco poprawił pamięć i funkcje synaptyczne. Wyniki wskazują na potencjał MB do odwrócenia deficytów poznawczych związanych z AD.

Błękit metylenowy (MB) w leczeniu urazowego uszkodzenia mózgu (TBI)

Błękit metylenowy wykazuje duży potencjał jako środek neuroprotekcyjny w przypadku urazowego uszkodzenia mózgu. Zmniejsza on stan zapalny, wzmacnia funkcje mitochondriów, chroni barierę krew-mózg i poprawia regenerację. Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) często zaburza funkcję kończyn, zwiększa markery stanu zapalnego i uszkadza barierę krew-mózg (BBB). Badanie badające wpływ MB podawanego dożylnie (1 mg/kg) 30 minut po TBI wykazało, że znacznie poprawił on funkcję kończyn, zmniejszył stan zapalny (co widać po niższych poziomach białka S100) i przywrócił integralność BBB [41].

Dodatkowo, eksperymenty laboratoryjne potwierdziły zdolność MB do ochrony neuronów przed toksynami zapalnymi, takimi jak lipopolisacharydy. Odkrycia te sugerują, że MB zmniejsza stan zapalny i chroni BBB, co czyni go obiecującym sposobem leczenia TBI. Co więcej, w modelu mysim MB podawany 15-30 minut po urazie zmniejszał obrzęk mózgu i markery stanu zapalnego, w tym interleukinę-1β (IL-1β) i czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α), jednocześnie zwiększając markery przeciwzapalne, takie jak IL-10 [42]. Pod względem behawioralnym MB poprawiło powrót do zdrowia i zmniejszyło objawy depresyjne w ciągu tygodnia od urazu. Chociaż MB nie zapobiegło utracie masy ciała lub funkcji motorycznych, jego działanie przeciwzapalne i stabilizujące nastrój wykazuje potencjał terapeutyczny w leczeniu TBI.

W innym badaniu wykorzystującym szczurzy model łagodnego TBI, szczury leczone MB wykazywały mniejsze objętości zmian na skanach MRI w porównaniu z grupą kontrolną [43]. Testy behawioralne wykazały lepszą regenerację funkcji motorycznych, z poprawą sprawności przedniej kończyny i koordynacji w ciągu dwóch tygodni. Ponadto wyniki histologiczne potwierdziły mniejszą liczbę degenerujących się neuronów u zwierząt leczonych MB. Wyniki te podkreślają skuteczność MB w zmniejszaniu uszkodzeń mózgu i poprawie regeneracji po łagodnym TBI. Badanie przeprowadzone przez Shen i wsp. wykazało, że MB przywraca potencjał błony mitochondrialnej, zwiększa produkcję ATP i zmniejsza apoptozę neuronów [44]. MB wzmocnił BBB i poprawił regenerację poznawczą i motoryczną po TBI. Odkrycia te wspierają MB jako potencjalną metodę leczenia dysfunkcji mitochondriów i śmierci komórek spowodowanej urazami mózgu.

Co więcej, Zhao i wsp. potwierdzili w badaniu na zwierzętach, że MB zmniejsza obrzęk mózgu i promuje autofagię, proces, który usuwa uszkodzone komórki [45]. Obniżył również aktywację mikrogleju, która może zaostrzać stan zapalny. Deficyty neurologiczne i objętość zmian były znacznie zmniejszone u zwierząt leczonych MB zarówno w ostrej, jak i przewlekłej fazie urazu, co wskazuje na jego długoterminowe działanie ochronne. Co więcej, TBI może prowadzić do długotrwałego uszkodzenia mózgu i neurodegeneracji, podobnie jak w przypadku choroby Alzheimera [46]. Wspólne mechanizmy obejmują stres oksydacyjny, przewlekły stan zapalny i dysfunkcję mitochondriów. W szczególności MB odnosi się do tych kwestii poprzez zmniejszenie uszkodzeń oksydacyjnych, kontrolowanie autofagii i poprawę funkcji mitochondriów. Jego działanie ochronne czyni go obiecującą terapią nie tylko w przypadku TBI, ale także innych chorób neurodegeneracyjnych.

Neuropsychiatryczne korzyści błękitu metylenowego (MB)

Błękit metylenowy (MB) ma długą historię w psychiatrii, po raz pierwszy badany na początku XX wieku pod kątem zaburzeń nastroju, a później ponownie rozważany w latach 70. jako alternatywa dla litu w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Współczesne badania potwierdziły jego działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i u pacjentów z zaburzeniami nastroju, zwłaszcza z chorobą afektywną dwubiegunową [23].

Warto zauważyć, że wczesne badania kliniczne wykazały, że nawet niskie dawki MB mogą stabilizować nastrój bez wywoływania manii, która jest częstym skutkiem ubocznym tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych. Przykładowo, dwuletnie badanie z zastosowaniem dawki 15 mg dziennie znacząco zmniejszyło objawy depresji i liczbę hospitalizacji z powodu choroby afektywnej dwubiegunowej [23].

Poza stabilizacją nastroju, MB ma potencjalne korzyści w przypadku innych schorzeń psychiatrycznych. W schizofrenii MB może działać poprzez redukcję tlenku azotu (NO), który jest powiązany z objawami psychotycznymi [23]. Chociaż badania na ludziach są ograniczone, badania na zwierzętach wykazały, że MB może przeciwdziałać skutkom leków wywołujących objawy podobne do psychozy. MB został również przetestowany jako wzmacniacz poznawczy w terapiach zaburzeń opartych na strachu, takich jak klaustrofobia i zespół stresu pourazowego (PTSD), wykazując trwałe zmniejszenie strachu [23].

Neuroprotekcyjna rola MB wykracza poza psychiatrię. Badanie przeprowadzone na szczurach narażonych na malation, pestycyd powodujący stres oksydacyjny i uszkodzenie mózgu, wykazało, że MB znacząco zmniejszyło uszkodzenia oksydacyjne i stan zapalny mózgu [23]. Szczury leczone MB doświadczyły niższych poziomów peroksydacji lipidów i tlenku azotu oraz miały lepszą aktywność enzymów ochronnych, takich jak PON1 i AChE. Wyższe dawki MB dodatkowo minimalizowały uszkodzenia neuronów w obszarach mózgu związanych z pamięcią, takich jak kora mózgowa i hipokamp [23]. Odkrycia te sugerują, że MB jest środkiem neuroprotekcyjnym i terapeutycznym w wielu schorzeniach psychiatrycznych i neurologicznych. Zmniejszając stres oksydacyjny, stany zapalne i objawy związane z psychozą, MB oferuje korzyści dla zdrowia psychicznego i funkcji poznawczych.

Jak błękit metylenowy (MB) wspiera zdrowie mózgu?

Błękit metylenowy (MB) odgrywa wiele ról we wspieraniu zdrowia mózgu. Działa na różne szlaki, które pomagają w leczeniu zaburzeń mózgu i nastroju [47-49]. Obejmują one;

• Zastrzyk energii dla komórek mózgowych: MB działa jako czynnik redoks, przełączając się między formami utlenionymi i zredukowanymi, aby ominąć blokady w mitochondrialnym łańcuchu transportu elektronów, zwłaszcza w kompleksie I i kompleksie III. Przywracając przepływ elektronów, MB zwiększa produkcję ATP, głównego źródła energii dla komórek mózgowych. Jest to szczególnie korzystne w stanach niskiego poziomu tlenu (niedotlenienia), takich jak udar lub choroby neurodegeneracyjne, w których komórki mózgowe mają trudności z wytwarzaniem wystarczającej ilości energii.
• Koncentracja na komórkach mózgu: MB ma unikalną zdolność przekraczania bariery krew-mózg i gromadzenia się w tkankach mózgu. To selektywne ukierunkowanie zapewnia, że jego działanie jest skoncentrowane w układzie nerwowym. Ta właściwość sprawia, że MB jest skuteczny w leczeniu schorzeń szczególnie związanych z dysfunkcją komórek mózgowych, takich jak choroba Alzheimera i urazy mózgu.
• Poprawia nastrój: MB hamuje monoaminooksydazę (MAO), enzym rozkładający neuroprzekaźniki, takie jak serotonina, noradrenalina i dopamina. Zapobiegając rozpadowi tych substancji chemicznych regulujących nastrój, MB zwiększa ich poziom, pomagając ustabilizować nastrój i zmniejszyć objawy depresji i lęku.
• Chroni przed stresem oksydacyjnym: MB zmniejsza produkcję reaktywnych form tlenu (ROS), działając jako mitochondrialny nośnik elektronów. ROS to szkodliwe cząsteczki, które powodują oksydacyjne uszkodzenia komórek. MB obniża również poziom tlenku azotu (NO), który w dużych ilościach przyczynia się do stresu oksydacyjnego i stanów zapalnych. Regulując poziom NO, MB chroni neurony przed uszkodzeniem i utrzymuje zdrowe funkcjonowanie mózgu.
• Reguluje sygnały komórek mózgowych: MB hamuje cyklazę guanylową, enzym zaangażowany w generowanie cyklicznego GMP (cGMP), cząsteczki sygnalizacyjnej w komórkach mózgu. Nadaktywna sygnalizacja cGMP może prowadzić do szkodliwej nadaktywności neuronów. MB pomaga modulować tę aktywność, zapobiegając uszkodzeniom i wspierając normalną komunikację w mózgu.
• Zapobiega tworzeniu się grudek białka Tau: W chorobie Alzheimera białka tau ulegają fałdowaniu i agregacji, zaburzając funkcje komórkowe. MB bezpośrednio hamuje agregację tau, spowalniając postęp neurodegeneracji. Mechanizm ten pomaga chronić komórki mózgowe przed strukturalnymi i funkcjonalnymi uszkodzeniami związanymi z chorobą Alzheimera.
• Wspomaga neuroprzekaźniki: MB zwiększa uwalnianie neuroprzekaźników, takich jak serotonina, noradrenalina i dopamina, które są niezbędne do regulacji nastroju, skupienia i ogólnych funkcji poznawczych. Utrzymując te substancje chemiczne, MB wspiera dobre samopoczucie emocjonalne i jasność umysłu.
• Obniża poziom amyloidu beta: Amyloid-beta jest toksycznym białkiem, które gromadzi się w chorobie Alzheimera, prowadząc do uszkodzenia neuronów i utraty pamięci. MB zmniejsza produkcję amyloidu-beta i zapobiega jego interakcji z enzymami mitochondrialnymi, takimi jak dehydrogenaza alkoholowa wiążąca amyloid (ABAD). Pozwala to zachować funkcje mitochondriów i zapobiega śmierci komórek.
• Poprawia pamięć i uczenie się: MB zwiększa aktywność acetylocholiny, neuroprzekaźnika niezbędnego do uczenia się i zapamiętywania. To wzmocnienie wspomaga procesy poznawcze i może pomóc złagodzić deficyty pamięci w stanach takich jak choroba Alzheimera i urazowe uszkodzenia mózgu.

Te połączone efekty sprawiają, że MB jest potencjalnym lekiem na szereg schorzeń mózgu, w tym zaburzenia nastroju, problemy z pamięcią, a nawet choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera. Ponieważ był to jeden z pierwszych leków stosowanych w leczeniu mózgu, MB ma długą historię, ale nowe badania znajdują dla niego jeszcze więcej zastosowań.

Błękit metylenowy w reperfuzji niedokrwiennej

Badania wykazały, że błękit metylenowy pomaga i łagodzi objawy lub powikłania związane z niedokrwieniem. W badaniu Lu i wsp. (2016) wykazali, że błękit metylenowy zmniejsza śmierć komórek hipokampa i poprawia deficyty pamięci po globalnym niedokrwieniu mózgu (GCI) u szczurów [50]. MB, podawany w dawce 0,5 mg/kg/dzień przez podskórną minipompę przez siedem dni, znacząco zwiększył przeżywalność neuronów w regionie CA1 hipokampa i zachował funkcję mitochondriów, w tym aktywność oksydazy cytochromu c i produkcję ATP. Odnotowano również poprawę behawioralną w testach uczenia się przestrzennego i pamięci, co wskazuje na zdolność MB do zmniejszania śmierci komórek i wspomagania regeneracji poznawczej po niedokrwieniu.

Ponadto Shi i wsp. (2021) zbadali, w jaki sposób MB zmniejsza obrzęk mózgu spowodowany udarem niedokrwiennym [51]. Podawany dożylnie MB zmniejszał zarówno obrzęk cytotoksyczny, jak i wazogenny u szczurów, co wykazano za pomocą skanów MRI. Mechanicznie, MB hamował ekspresję akwaporyny 4 (AQP4) i zmniejszał aktywację szlaku ERK1/2 w astrocytach, które są niezbędne w bilansie wodnym mózgu. Odkrycia te, potwierdzone w modelach hodowli komórkowych, sugerują, że MB zmniejsza obrzęk mózgu poprzez modulację AQP4 i ERK1/2 i pomaga w leczeniu obrzęku mózgu po udarze.

W innym badaniu Huang i wsp. (2018) ocenili skutki przewlekłego doustnego leczenia MB (w niskiej dawce) w szczurzym modelu ogniskowego niedokrwienia. Wyniki wykazały znaczną poprawę behawioralną i strukturalną, w tym zmniejszenie objętości zmian i uszkodzenie istoty białej [52].

Również Miclescu i wsp. (2010) badali rolę MB w ochronie bariery krew-mózg (BBB) podczas niedokrwienia/reperfuzji wywołanej zatrzymaniem krążenia w modelu świńskim [53]. Infuzja MB podczas resuscytacji zmniejszyła wyciek albuminy, zawartość wody w mózgu i uszkodzenie neuronów. Obniżył również uszkodzenia wywołane tlenkiem azotu i zwiększył aktywację śródbłonkowej syntazy tlenku azotu. Wyniki te wskazują na potencjał MB do zachowania integralności BBB i zapobiegania uszkodzeniom mózgu w scenariuszach niedokrwienia/reperfuzji.

Dodatkowo, Zhang i wsp. (2020) wykazali neuroprotekcyjny potencjał MB w noworodkowym szczurzym modelu niedotlenieniowo-niedokrwiennego (HI) uszkodzenia mózgu [54]. MB zachował funkcję mitochondriów, zmniejszył stres oksydacyjny i neurozapalenie oraz poprawił integralność bariery krew-mózg. Ponadto testy behawioralne potwierdziły poprawę koordynacji ruchowej i pamięci u leczonych szczurów. Odkrycia te sugerują, że MB jest obiecującą terapią encefalopatii noworodkowej HI.

Podczas badań laboratoryjnych Ryou i wsp. (2015) ujawnili rolę MB w zwiększaniu metabolizmu energetycznego i aktywacji czynnika indukowanego hipoksją-1α (HIF-1α) podczas deprywacji tlenu i glukozy (OGD) oraz reoksygenacji w komórkach neuronalnych [55]. MB poprawił wychwyt glukozy, produkcję ATP i aktywność enzymów mitochondrialnych. Zwiększył również translokację jądrową czynnika indukowanego hipoksją-1α (HIF-1α).

Dawkowanie, farmakokinetyka i przeciwwskazania do stosowania błękitu metylenowego

Błękit metylenowy (MB) jest często przyjmowany doustnie w dawkach od 15 do 300 mg na dobę, przy czym szczytowe stężenie we krwi jest zwykle osiągane 1 do 2 godzin po spożyciu [34]. Dożylny (IV) MB jest wchłaniany bardziej efektywnie, co czyni go potencjalnie lepszym dla efektów związanych z mózgiem, chociaż najlepsza dawka dla zastosowań psychiatrycznych jest nadal niepewna. Co ciekawe, wyższe dawki doustne nie zawsze prowadzą do przewidywalnie wyższych poziomów we krwi.

Organizm usuwa MB głównie przez nerki, często jako błękit leukometylenowy, wraz z dwoma pokrewnymi związkami, lazurem A i lazurem B. Lazur B wykazał nawet działanie poprawiające nastrój w badaniach na zwierzętach. Okres półtrwania MB wynosi około 5 do 6,5 godziny [34].

Efekty działania MB różnią się w zależności od dawki. Niskie dawki często poprawiają nastrój i mają działanie uspokajające, podczas gdy wyższe dawki mogą mieć odwrotny skutek, potencjalnie zwiększając stres oksydacyjny w badaniach na zwierzętach [34].

MB jest zwykle dobrze tolerowany u ludzi, ale mogą wystąpić łagodne skutki uboczne, takie jak dyskomfort w żołądku, problemy z oddawaniem moczu lub niebieskawe zabarwienie moczu, co niektórzy ludzie uważają za nieprzyjemne [34].

Istnieją ważne względy bezpieczeństwa dotyczące stosowania MB. FDA ostrzega, że łączenie MB, zwłaszcza w postaci dożylnej, z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi, które wpływają na serotoninę, może powodować zespół serotoninowy, poważną reakcję. Nie odnotowano jednak takich przypadków w przypadku doustnego stosowania MB [34].

Ponadto osoby z niedoborem enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) powinny unikać MB, ponieważ może on wywoływać niedokrwistość hemolityczną – stan, w którym czerwone krwinki ulegają przedwczesnemu rozpadowi. Niedobór ten jest bardziej powszechny w populacjach śródziemnomorskich, afrykańskich i azjatyckich [34].

Disclaimer

Ten artykuł został napisany w celu edukacyjnym i ma na celu zwiększenie świadomości na temat omawianej substancji. Ważne jest aby zaznaczyć, ze omawiana jest substancja, a nie konkretny produkt. Informacje zawarte w tekście bazują na dostępnych badaniach naukowych i nie mają służyć jako porada medyczna, ani nie promują samoleczenia. Czytelnik powinien konsultować wszelkie decyzje dotyczące zdrowia i leczenia z kwalifikowanym specjalistą zdrowia.

Referencje

1. Tucker, D., Lu, Y. i Zhang, Q., 2018. Od funkcji mitochondriów do neuroprotekcji – nowa rola błękitu metylenowego. Molecular neurobiology, 55, pp.5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Methylene blue: a controversial diagnostic acid and medication? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A. i Shah, T., 2022. Przegląd błękitu metylenowego: Jego właściwości, zastosowania, toksyczność i fotodegradacja. Water, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F. i Duong, T.Q., 2016. Multimodalne randomizowane funkcjonalne obrazowanie MR skutków działania błękitu metylenowego w ludzkim mózgu. Radiology, 281(2), pp.516-526. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E. et al. Błękit metylenowy moduluje funkcjonalną łączność w ludzkim mózgu. Brain Imaging and Behavior 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. Wpływ podawania błękitu metylenowego po sesji na wygaszanie strachu i pamięć kontekstową u dorosłych z klaustrofobią. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. Leczenie błękitem metylenowym resztkowych objawów choroby afektywnej dwubiegunowej: randomizowane badanie krzyżowe. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Błękit metylenowy w leczeniu opornego na leczenie wstrząsu septycznego wtórnego do listeriozy u pacjenta pediatrycznego. BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. Opublikowano 2022 Feb 28. doi:10.1136/bcr-2021-243772
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Nawodnienie, błękit metylenowy i tiamina jako schemat zapobiegania encefalopatii wywołanej ifosfamidem. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Błękit metylenowy poprawia fenotyp sensomotoryczny i zmniejsza lęk równolegle z aktywacją biogenezy mitochondriów mózgu u myszy w średnim wieku. Neurosci Res. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Ułatwianie pamięci przez błękit metylenowy: zależny od dawki wpływ na zachowanie i zużycie tlenu w mózgu. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Błękit metylenowy poprawia metabolizm oksydacyjny mózgu i zachowanie pamięci u szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. i Duong, T.Q., 2012. Methylene blue as a cerebral metabolic and hemodynamic enhancer (Błękit metylenowy jako mózgowy wzmacniacz metabolizmu i hemodynamiki). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). Od funkcji mitochondriów do neuroprotekcji – pojawiająca się rola błękitu metylenowego. Molecular Neurobiology, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D. i Gonzalez-Lima, F., 2007. Wzmacniacz metabolizmu mózgu błękit metylenowy poprawia uczenie się dyskryminacji u szczurów. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 86(4), pp.712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 \
16. Haouzi, P., Sonobe, T. i Judenherc-Haouzi, A., 2020. Uszkodzenie mózgu wywołane zatruciem siarkowodorem i błękit metylenowy. Neurobiology of disease, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J. i Gonzalez-Lima, F., 2006. Błękit metylenowy zapobiega neurodegeneracji spowodowanej przez rotenon w siatkówce. Neurotoxicity research, 9, pp.47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. i Cash, D., 2023. Wpływ ostrego podania błękitu metylenowego na mózgowy przepływ krwi i metabolizm u ludzi i szczurów. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 43(2_suppl), pp.95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. i Gonzalez-Lima, F., 2009. Neuroprotekcja prążkowia za pomocą błękitu metylenowego. Neuroscience, 163(3), pp.877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F. i Bruchey, A.K., 2004. Poprawa pamięci wygaszania przez wzmacniacz metaboliczny błękit metylenowy. Learning & Memory, 11(5), pp.633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. i Choi, D.Y., 2018. Błękit metylenowy chroni neurony dopaminergiczne przed neurotoksycznością indukowaną MPTP poprzez regulację neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego. Annals of the New York Academy of Sciences, 1431(1), pp.58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. i Sleem, A.A., 2014. Toksyczność nigrostriatalna wywołana rotenonem jest zmniejszona przez błękit metylenowy. Journal of Neurorestoratology, 2, pp.65-80. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. i Abdulaziz, A.M., 2016. Błękit metylenowy jako nowy neuroprotektant w ostrym zatruciu malationem. Reactive Oxygen Species, 1(2), pp.165-177. Link do badania
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A. i Sleem, A.A., 2016. Błękit metylenowy chroni przed uszkodzeniem mózgu wywołanym toluenem: udział tlenku azotu, NF-κB i kaspazy-3. Reactive Oxygen Species, 2(5), pp.371-87. Link do badania
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Wstępne leczenie błękitem metylenowym chroni przed powtarzającym się noworodkowym uszkodzeniem mózgu i utratą pamięci wywołanym ekspozycją na izofluran. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Ochronny wpływ błękitu metylenowego na toksyczność neurobehawioralną indukowaną nanocząsteczkami tlenku miedzi. Behav Brain Res. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Błękit metylenowy i jego analogi jako związki przeciwdepresyjne. Metabolic Brain Disease, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. i Zhang, Q., 2020. Mitochondria jako cel neuroprotekcji: rola błękitu metylenowego i fotobiomodulacji. Translational neurodegeneration, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G, et al. Spersonalizowany hydrożel donosowy dostarczający błękit metylenowy poprawia zaburzenia funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N. i Abdel-Kader, R.M., 2016. Błękit metylenowy poprawia funkcje mitochondrialne mózgu ABAD i zmniejsza Aβ w mysim modelu neurozapalnej choroby Alzheimera. Molecular neurobiology, 53, pp.1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Potential of Low Dose Leuco-Methylthioninium Bis(Hydromethanesulphonate) (LMTM) Monotherapy for Treatment of Mild Alzheimer’s Disease: Cohort Analysis as Modified Primary Outcome in a Phase III Clinical Trial. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ, et al. Terapia inhibitorem agregacji Tau: badanie fazy 2 w łagodnej lub umiarkowanej chorobie Alzheimera. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM, et al. Złożona dyspozycja form redoks metylotioniny determinuje skuteczność terapii inhibitorami agregacji tau w chorobie Alzheimera. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Błękit metylenowy w leczeniu zaburzeń neuropsychiatrycznych. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. i Kumar, R., 2010. Ochronna rola błękitu metylenowego w chorobie Alzheimera poprzez mitochondria i oksydazę cytochromu c. Journal of Alzheimer’s Disease, 20(s2), pp.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. i Oddo, S., 2011. Błękit metylenowy zmniejsza poziom Aβ i ratuje wczesny deficyt poznawczy poprzez zwiększenie aktywności proteasomu. Brain pathology, 21(2), pp.140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. i Gonzalez-Lima, F., 2014. Therapeutic benefits of methylene blue on cognitive impairment during chronic cerebral hypoperfusion. Journal of Alzheimer’s Disease, 42(s4), pp.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. i Alescio-Lautier, B., 2014. Terapeutyczny i zapobiegawczy wpływ błękitu metylenowego na patologię choroby Alzheimera w transgenicznym modelu mysim. Neuropharmacology, 76, pp.68-79. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, et al. Neuroprotekcyjne działanie błękitu metylenowego w indukowanym streptozotocyną modelu choroby Alzheimera. Brain Res. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Błękit metylenowy hamuje aktywność kaspazy-6 i odwraca wywołane przez kaspazę-6 upośledzenie funkcji poznawczych i neurozapalenie u starzejących się myszy. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. Opublikowano 2019 Dec 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN, et al. Pojedyncze dożylne podanie błękitu metylenowego po urazowym uszkodzeniu mózgu zmniejsza deficyt neurologiczny, zaburzenie bariery krew-mózg i spadek ekspresji białka S100 u szczurów. Brain Res. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN, et al. Błękit metylenowy łagodzi neurozapalenie związane z urazowym uszkodzeniem mózgu i ostre zachowanie podobne do depresji u myszy. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J, et al. Błękit metylenowy ma działanie neuroprotekcyjne przeciwko łagodnemu urazowemu uszkodzeniu mózgu. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L. i Zhang, J., 2019. Błękit metylenowy zmniejsza apoptozę neuronów i poprawia integralność bariery krew-mózg po urazowym uszkodzeniu mózgu. Frontiers in Neurology, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. i Zhang, J., 2016. Błękit metylenowy wywiera działanie neuroprotekcyjne przeciwko urazowemu uszkodzeniu mózgu poprzez promowanie autofagii i hamowanie aktywacji mikrogleju. Molecular medicine reports, 13(1), pp.13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E. i Stelmashook, E.V., 2024. Błękit metylenowy i jego potencjał w leczeniu urazowego uszkodzenia mózgu, niedokrwienia mózgu i choroby Alzheimera. Reviews in the Neurosciences, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016. Błękit metylenowy: Długa i kręta droga od plamy do mózgu: Część 2. Journal of psychosocial nursing and mental health services, 54(10), pp.21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gureev, A.P., Sadovnikova, I.S. i Popov, V.N., 2022. Molekularne mechanizmy neuroprotekcyjnego działania błękitu metylenowego. Biochemistry (Moskwa), 87(9), pp.940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. i Gonzalez-Lima, F., 2012. Neurometaboliczne mechanizmy poprawy pamięci i neuroprotekcji błękitu metylenowego. Progress in neurobiology, 96(1), pp.32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N. i Zhang, Q., 2016. Neuroprotekcyjne i funkcjonalne działanie błękitu metylenowego w globalnym niedokrwieniu mózgu. Molecular neurobiology, 53, pp.5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. i Dong, L.P., 2021. Błękit metylenowy łagodzi obrzęk mózgu u szczurów z eksperymentalnym udarem niedokrwiennym poprzez hamowanie ekspresji akwaporyny 4. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), pp.382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Przewlekłe doustne leczenie błękitem metylenowym w szczurzym modelu ogniskowego niedokrwienia mózgu/reperfuzji. Brain Res. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Błękit metylenowy chroni korową barierę krew-mózg przed zaburzeniami wywołanymi niedokrwieniem/reperfuzją. Crit Care Med. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L, et al. Błękit metylenowy po leczeniu poprawia regenerację niedotlenienia i niedokrwienia w modelu noworodkowym szczura. Neurochem Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, et al. Indukowany błękitem metylenowym mechanizm ochronny neuronów przed stresem niedotlenienia-reoksygenacji. Neuroscience. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064