Meldonium – materiały edukacyjne

Meldonium, znane również pod nazwą handlową Mildronate, to syntetyczny związek, który został po raz pierwszy opracowany na Łotwie w czasach sowieckich [1]. Został on pierwotnie stworzony w Instytucie Syntezy Organicznej w Rydze (Łotewska SRR) przez profesora Ivarsa Kalviņša i wprowadzony jako produkt farmaceutyczny w latach 80. przez łotewską firmę farmaceutyczną Grindex. Początkowo był stosowany w medycynie weterynaryjnej w celu zwiększenia wzrostu zwierząt, a później został ponownie wykorzystany do stosowania u ludzi w leczeniu szeregu chorób układu krążenia i metabolicznych.

Rozwój meldonium był napędzany przez wysiłki badawcze w Związku Radzieckim mające na celu poprawę wykorzystania energii i wytrzymałości, zarówno u zwierząt, jak i ludzi. W późnym okresie sowieckim i po rozpadzie ZSRR meldonium zyskało popularność jako lek kardioprotekcyjny w różnych krajach Europy Wschodniej. Stosowano go w leczeniu takich schorzeń jak dusznica bolesna, niewydolność serca oraz w rehabilitacji po operacjach serca. Choć dobrze znane w Europie Wschodniej i krajach postsowieckich, meldonium zyskało znaczącą międzynarodową uwagę dopiero około 2016 roku, kiedy Światowa Agencja Antydopingowa (WADA) zakazała stosowania go w sporcie zawodowym ze względu na dowody na to, że może on poprawiać wyniki sportowe. Doprowadziło to do zwiększenia globalnej świadomości na temat tego związku i jego właściwości.

Skład chemiczny i właściwości: Nazwa chemiczna meldonium to dwuwodny propionian 3-(2,2,2-trimetylohydrazyny). Strukturalnie jest to mała, organiczna cząsteczka zawierająca grupę hydrazynową. Ta unikalna struktura pozwala meldonium wpływać na metabolizm karnityny, składnika odżywczego biorącego udział w transporcie kwasów tłuszczowych do mitochondriów w celu produkcji energii.

Dostępne preparaty: Meldonium jest zwykle sprzedawane w postaci kapsułek, roztworów do wstrzykiwań i innych form doustnych. W placówkach medycznych, w których jest zatwierdzony, na ogół wymagana jest recepta lekarska.

Meldonium jako środek kardioprotekcyjny

Meldonium, pierwotnie opracowane w celu wspomagania organizmu w warunkach niskiego poziomu tlenu, jest szeroko badane jako lek chroniący serce. Pomaga sercu lepiej pracować po ciężkich atakach serca, obniża poziom szkodliwych substancji związanych z chorobami serca i poprawia jakość życia w ekstremalnie gorących lub zimnych warunkach pogodowych. Na przykład Mikhin i wsp. (2014) zbadali 140 pacjentów (średni wiek około 55 lat) z poważnym rodzajem ataku serca znanym jako zawał mięśnia sercowego z załamkiem Q [2]. Pacjenci otrzymywali meldonium w dawce 1 g/dzień dożylnie przez 2 tygodnie, a następnie doustnie przez okres do 1,5 miesiąca. W porównaniu z osobami otrzymującymi samą standardową terapię, pacjenci otrzymujący meldonium szybciej odzyskali zdolność napełniania serca. Było to widoczne poprzez niższe poziomy NT-proBNP, markera stresu serca we krwi. Grupa przyjmująca meldonium miała również mniej niebezpiecznych problemów z rytmem serca wkrótce po leczeniu udrożniającym tętnice. Ponadto wykazali oni mniejsze oznaki stresu oksydacyjnego, który może uszkadzać serce. Wyniki te sugerują, że rozpoczęcie leczenia meldonium na wczesnym etapie zawału serca może zmniejszyć ryzyko wystąpienia śmiertelnych zaburzeń rytmu serca i poprawić ogólny wynik pacjenta.

W innym badaniu, Dambrova i wsp. (2013) skupili się na wpływie meldonium na N-tlenek trimetyloaminy (TMAO), substancję związaną z zatykaniem tętnic lub miażdżycą [3]. Ośmiu zdrowych ochotników przyjmowało meldonium (500 mg dwa razy dziennie) po zjedzeniu diety bogatej w TMA. Dzięki meldonium ich poziom TMAO we krwi był znacznie niższy, a więcej TMAO opuściło organizm wraz z moczem. Zmniejszając poziom TMAO, meldonium może zapobiegać uszkodzeniom tętnic i obniżać ryzyko chorób serca.

Meldonium wykazało również korzyści w trudnych warunkach pogodowych. W gorących letnich warunkach Smirnova i wsp. (2014) podawali meldonium (500 mg/dzień) osobom z problemami z sercem [4]. W porównaniu z osobami, które nie przyjmowały meldonium, pacjenci ci mieli stabilniejsze ciśnienie krwi i tętno, a także wyższy poziom sodu. Czuli się oni również ogólnie lepiej, o czym świadczą lepsze wyniki w zakresie jakości życia. Co ważne, meldonium pomagało kontrolować szkodliwy stres oksydacyjny związany z upałami. Podobnie, podczas mroźnej zimy, Smirnova i wsp. (2014) badali pacjentów z CVD przyjmujących meldonium (1000 mg/dzień) wraz z ich regularnym leczeniem [5]. Pacjenci ci utrzymywali stały poziom cukru i cholesterolu we krwi, podczas gdy u osób nie przyjmujących meldonium poziomy te uległy pogorszeniu. Użytkownicy meldonium zgłaszali również lepsze samopoczucie w najzimniejszych miesiącach, co sugeruje, że meldonium pomaga organizmowi dostosować się do trudnych warunków pogodowych i zachować zdrowie.

Meldonium może poprawić czynność serca, zmniejszyć ból w klatce piersiowej, ustabilizować rytm serca i wzmocnić reakcję organizmu na stres w okresie rekonwalescencji po zawale serca. W badaniu Statsenko i wsp. (2014) przebadali 60 pacjentów w wieku 45-75 lat, którzy wracali do zdrowia po zawale serca [6]. Około trzech do czterech tygodni po zawale serca pacjenci ci mieli objawy przewlekłej niewydolności serca. Połowa z nich otrzymywała meldonium w dawce 1000 mg/dobę dożylnie przez 10-14 dni wraz ze zwykłą terapią, podczas gdy druga połowa otrzymywała tylko standardowe leczenie. W porównaniu ze standardową grupą, osoby otrzymujące meldonium zgłaszały mniej ataków dusznicy bolesnej (bólu w klatce piersiowej), rzadziej polegały na nitroglicerynie i doświadczały mniej zaburzeń rytmu serca. Wykazali również poprawę zmienności rytmu serca (HRV), co jest oznaką, że ich system kontroli serca był bardziej stabilny. Ich jakość życia poprawiła się bardziej niż w grupie bez meldonium. Tak więc krótkotrwałe stosowanie meldonium pomogło tym pacjentom szybciej wrócić do zdrowia i poczuć się lepiej po zawale serca.

W badaniu klinicznym Statsenko i wsp. (2014) ponownie testowali meldonium w dawce 1000 mg/dobę dożylnie przez 10-14 dni u pacjentów z niewydolnością serca, którzy byli we wczesnym stadium po zawale serca [7]. W porównaniu z osobami leczonymi standardowo, pacjenci leczeni meldonium mieli mniej epizodów bólu w klatce piersiowej, mniej nieregularnych uderzeń serca i mniej oznak obciążenia serca. Struktura i funkcja ich serca wyglądały lepiej w testach, a ich wartości HRV uległy poprawie. Wyniki te potwierdzają potencjał meldonium w pomaganiu pacjentom w powrocie do zdrowia w pierwszych tygodniach po zawale serca.

Meldonium pomaga również pacjentom z cukrzycą. Belikova i wsp. (2019) przyjrzeli się pacjentom z miażdżycą pozawałową (blizny po zawale serca) i cukrzycą typu 2 [8]. Pacjenci ci przyjmowali meldonium i taurynę razem przez 12 tygodni. W porównaniu z grupą, która nie przyjmowała meldonium, mieli lepsze wyniki HRV. Poprawa HRV oznacza, że serce lepiej się adaptuje i pozostaje bardziej stabilne pod wpływem stresu. Zmniejszając szkodliwy stres oksydacyjny i poprawiając kontrolę rytmu serca, meldonium w połączeniu z tauryną może wspierać lepsze zdrowie serca u pacjentów z cukrzycą.

Podobnie Nechaeva i Zheltikova (2015) przebadali 67 pacjentów wkrótce po zawale serca [9]. Przez 12 tygodni jedna grupa otrzymywała standardowe leczenie choroby niedokrwiennej serca, podczas gdy druga grupa przyjmowała meldonium wraz ze standardową opieką. Grupa przyjmująca meldonium miała mniej epizodów dławicy piersiowej, mniej nieprawidłowych rytmów serca i niższe ciśnienie krwi. Czuli się również lepiej i zgłaszali mniejszy niepokój. Poprawa ta sugeruje, że meldonium pomaga przywrócić równowagę energetyczną serca i redukuje szkodliwe produkty uboczne, które mogą powstawać po zawale serca.

Meldonium oferuje podobną skuteczność do standardowych leków w leczeniu udaru mózgu, a także może pomóc poprawić czynność serca, zmniejszyć obciążenie serca i wspierać zdrowe naczynia krwionośne i krążenie. W badaniu Zhu i wsp. (2013) porównali mildronian z cinepazydem w badaniu 227 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym [10]. Obie grupy otrzymywały również aspirynę. Po dwóch tygodniach i ponownie po trzech miesiącach nie stwierdzono istotnych różnic między obiema terapiami. Pacjenci otrzymujący mildronian powracali do zdrowia w podobnym tempie i nie mieli poważniejszych działań niepożądanych niż pacjenci otrzymujący cinepazyd. Sugeruje to, że mildronian jest równie bezpieczny i skuteczny jak standardowe leczenie udaru.

Liepinsh i wsp. (2011) przyjrzeli się zdrowym ochotnikom, którzy przyjmowali mildronian (500 mg dwa razy dziennie) przez cztery tygodnie [11]. Stwierdzili oni, że mildronian obniżył poziom substancji zwanej l-karnityną we krwi, jednocześnie zwiększając poziom innej substancji, γ-butyrobetainy. Doprowadziło to również do większego wydalania tych substancji z moczem. Zmiana tych poziomów może pomóc osobom z niektórymi chorobami metabolicznymi i chorobami serca. Chociaż potrzebne są dalsze badania, wpływ mildronianu na te substancje może potencjalnie wspierać lepsze zdrowie serca i wykorzystanie energii w organizmie.

Meldonium może również pomóc pacjentom po zawale serca, zwłaszcza tym, którzy cierpią na cukrzycę. Statsenko i wsp. (2007) badali pacjentów, którzy byli 3-4 tygodnie po zawale serca i mieli zarówno przewlekłą niewydolność serca (CHF), jak i cukrzycę typu 2 [12]. Ci, którzy przyjmowali mildronian (1 g/dzień) wraz ze standardową terapią, wykazywali lepszą zdolność pompowania serca, lepszą tolerancję wysiłku fizycznego i lepszą czynność nerek niż ci, którzy otrzymywali tylko standardowe leczenie. Mieli również zdrowszy poziom cholesterolu i kontrolę poziomu cukru we krwi. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci ci czuli się lepiej i stabilniej podczas powrotu do zdrowia.

Ponadto mildronian wydaje się pomagać starszym pacjentom z chorobą wieńcową (CHD). Shabalin i wsp. (2006) zbadali jego działanie u starszych pacjentów z CHD i niewydolnością serca [13]. Osoby przyjmujące mildronian (500 mg/dzień) przez 12 tygodni wykazywały mniej szkodliwego utleniania LDL („złego” cholesterolu) i wzrost tlenku azotu, substancji, która pomaga rozluźnić naczynia krwionośne. Zmiany te mogą wspomagać lepsze krążenie i chronić serce przez dłuższy czas. Co więcej, Nevzorov i Markevich (2013) badali pacjentów zarówno z nagłymi (ostrymi), jak i długotrwałymi (przewlekłymi) problemami z przepływem krwi w mózgu. Pacjentom podano dożylnie pojedynczą dawkę 1000 mg meldonium [14]. Po leczeniu wykazali oni znaczącą poprawę. Wyniki te sugerują, że meldonium może pomóc pacjentom w radzeniu sobie z niedokrwieniem mózgu zarówno w nagłych wypadkach, jak i w regularnej opiece, co czyni go potencjalnie skuteczną opcją terapeutyczną.

W innym badaniu Statsenko i wsp. (2008) przyjrzeli się pacjentom z cukrzycą typu 2 i uszkodzeniem nerwów (neuropatia czuciowo-ruchowa) [15]. Połowa otrzymywała standardowe leczenie oraz kwas alfa-liponowy i meldonium (1 g/dzień) przez trzy miesiące, podczas gdy pozostali nie otrzymywali meldonium. Osoby przyjmujące meldonium radziły sobie ogólnie lepiej. Mieli lepsze testy nerwowe, lepsze dotlenienie tkanek i mniejszy stres oksydacyjny. Oznacza to, że meldonium może chronić nerwy i zmniejszać szkody powodowane przez niestabilne cząsteczki zwane wolnymi rodnikami. Co więcej, Tanashyan i wsp. (2020) przetestowali meldonium (1000 mg/dzień) u pacjentów z przewlekłymi problemami z przepływem krwi w mózgu spowodowanymi wysokim ciśnieniem krwi i chorobą tętnic [16]. W porównaniu z osobami leczonymi standardowo, pacjenci przyjmujący meldonium myśleli jaśniej i szybciej. Czuli się również spokojniejsi, mieli mniej objawów lękowych i poprawiła się ich jakość życia. Meldonium pomogło również w lepszej pracy naczyń krwionośnych, obniżając niektóre szkodliwe markery. Sugeruje to, że meldonium może pomóc poprawić funkcje umysłowe, nastrój i zdrowie naczyń krwionośnych u osób z ciągłymi problemami z krążeniem mózgowym.

Korzyści antyoksydacyjne meldonium zostały również odnotowane przez Suslina i wsp. (2003) [17]. Badali oni pacjentów z niewielkimi udarami i problemami z przepływem krwi, którzy przyjmowali mildronian (500 mg/dzień) lub L-karnitynę. Oba zmniejszały szkodliwe utlenianie tłuszczów we krwi, a L-karnityna pomagała również kontrolować poziom cukru we krwi oraz poprawiała myślenie i pamięć. Odkrycia te potwierdzają rolę meldonium w ochronie mózgu i naczyń krwionośnych przed uszkodzeniem. Również Ol’binskaia i Golokolenova (1990) odkryli, że meldonium pomogło zmniejszyć niektóre rodzaje nieprawidłowych uderzeń serca u osób z chorobami serca [18]. Podawany dożylnie zwiększał również siłę serca, a pacjenci dobrze go tolerowali bez zgłaszanych skutków ubocznych.

Meldonium wydaje się wspomagać gojenie serca po ataku serca, poprawiać przepływ krwi, zmniejszać ból w klatce piersiowej i zmniejszać ryzyko powikłań. Może być przydatny samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami. Badania sugerują, że meldonium, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami, może przyspieszyć powrót do zdrowia po zawale serca i pomóc w radzeniu sobie z bólem w klatce piersiowej i objawami niewydolności serca. W badaniu klinicznym Teplyakov i wsp. (2003) przebadali 47 pacjentów z uszkodzeniem serca po ataku serca [19]. Jedna grupa miała łagodną niewydolność serca i przyjmowała samo meldonium (0,75-1 g/dzień). Inna grupa miała cięższą niewydolność serca i przyjmowała meldonium razem z atenololem (25-50 mg/dzień) przez trzy tygodnie. W obu grupach meldonium pomogło zmniejszyć zapotrzebowanie serca na tlen i złagodziło ból w klatce piersiowej. W grupie z ciężką niewydolnością serca połączenie meldonium z atenololem zapewniało jeszcze większą ochronę bez szkody dla przepływu krwi. Tylko u kilku pacjentów (4,2%) wystąpiły niewielkie skutki uboczne. Pokazuje to, że meldonium, samodzielnie lub z atenololem, może bezpiecznie wspierać zdrowie serca u osób, które przeszły zawał serca.

Inne badania przeprowadzone przez Savchuk et al. (1991) dotyczyły wpływu meldonium na przepływ krwi do serca [20]. U zwierząt meldonium otwierało naczynia krwionośne serca, poprawiając dopływ krwi i chroniąc serce w warunkach niskiego poziomu tlenu. Podobne wyniki zaobserwowano u osób z bólem w klatce piersiowej (dławicą piersiową), gdzie meldonium promowało lepszy przepływ krwi przez tętnice wieńcowe, pomagając zmniejszyć stres serca. Dodatkowo, Svanidze i wsp. (2006) połączyli meldonium z dwoma innymi terapiami (roztwór glukozy-insuliny-potasu w wysokiej dawce i MR preduktalny) u 20 pacjentów, którzy właśnie przeszli zawał serca [21]. W porównaniu z 20 pacjentami, którzy otrzymali standardową terapię, pacjenci poddani tej „triadzie metabolicznej” mieli mniej nieprawidłowych rytmów serca i leczyli się szybciej, o czym świadczy szybsza normalizacja zmian w EKG. Sugeruje to, że dodanie meldonium do planu leczenia może pomóc sercu leczyć się bardziej efektywnie po ataku serca.

Badania sugerują również, że meldonium może łagodzić ból w klatce piersiowej, zwiększać wytrzymałość fizyczną i wspierać osoby z bardziej zaawansowaną niewydolnością serca, gdy jest stosowane wraz ze standardowymi terapiami. Dudko i wsp. (1989) przebadali 50 pacjentów z dławicą piersiową wywołaną aktywnością fizyczną [22]. Porównali oni sam mildronian z placebo i wykorzystali testy wysiłkowe na rowerach stacjonarnych do pomiaru postępów pacjentów. Osoby przyjmujące mildronian doświadczały mniej ataków dławicy piersiowej i mogły ćwiczyć dłużej przed wystąpieniem objawów. Oznacza to, że mildronian może pomóc zmniejszyć ból w klatce piersiowej i zwiększyć wydolność fizyczną u osób, u których dławica piersiowa nasila się przy wysiłku.

Inne badanie przeprowadzone przez Chumburidze i wsp. (2005) dotyczyło pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca (CHF), sklasyfikowaną jako klasa III-IV NYHA [23]. Pacjenci ci przyjmowali już standardowe leczenie, takie jak leki moczopędne, inhibitory ACE, beta-blokery i digoksynę. Po dodaniu mildronianu pacjenci wykazywali wyraźną poprawę. Mogli chodzić dalej podczas 6-minutowego testu, ich czynność serca poprawiła się w badaniu ultrasonograficznym, a oni sami przeszli do lepszej klasy niewydolności serca, co oznacza, że czuli się mniej ograniczeni przez swoje objawy. Sugeruje to, że dodanie mildronianu może pomóc sercu pracować wydajniej, zapewniając pacjentom z ciężką niewydolnością serca lepszą jakość życia.

Badania na ludziach dotyczące meldonium wskazują, że może ono odgrywać znaczącą rolę jako środek kardioprotekcyjny. Badania wykazały, że meldonium pomaga poprawić czynność serca po ciężkich atakach serca, zwiększa wydolność wysiłkową, stabilizuje rytm serca i zmniejsza ból w klatce piersiowej. Wspomaga regenerację, promując lepsze wykorzystanie energii w sercu, obniżając szkodliwe produkty uboczne metabolizmu i chroniąc serce w trudnych warunkach, takich jak ekstremalne temperatury i środowiska o niskiej zawartości tlenu. Meldonium wykazuje również potencjalne korzyści u pacjentów z cukrzycą, niewydolnością serca i innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Chociaż potrzebne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć jego mechanizmy i ustanowić standardowe protokoły leczenia, istniejące dowody sugerują, że meldonium może być bezpiecznym i skutecznym dodatkiem do terapii poprawiającej zdrowie serca i wyniki pacjentów.

Meldonium dla wytrzymałości i wydajności wysiłkowej

Meldonium (mildronian) wykazuje duży potencjał w zakresie poprawy wytrzymałości, zdolności wysiłkowych i ogólnej sprawności fizycznej u osób z różnymi schorzeniami serca. Po dodaniu do standardowych metod leczenia, wydaje się, że pomaga pacjentom ćwiczyć dłużej, doświadczać mniej objawów i poprawiać jakość ich życia. W badaniu klinicznym Liamina i wsp. (2014) przebadali 35 pacjentów z chorobami serca, którzy przeszli procedurę zwaną przezskórną interwencją wieńcową (PCI) [24]. Wszyscy pacjenci uczestniczyli w 10 sesjach kontrolowanego treningu fizycznego o intensywności około 80% przez dwa tygodnie. Jedna z grup otrzymywała również meldonium (1000 mg/dzień). W porównaniu z osobami, które trenowały bez meldonium, grupa meldonium ćwiczyła znacznie dłużej i wykazała poprawę w zużyciu tlenu i wynikach testów serca. Mieli również zdrowsze markery krwi związane ze stresem serca. Krótko mówiąc, meldonium pomogło tym pacjentom uzyskać więcej korzyści z sesji treningowych, zwiększając czas ich trwania i siłę, z jaką mogli się forsować.

W innym badaniu Gureev i wsp. (2021) przyjrzeli się myszom wykonującym intensywne sesje pływackie [25]. Te forsowne ćwiczenia powodowały stres oksydacyjny, uszkadzając części serca wytwarzające energię. Gdy myszom podawano meldonium, ich serca były lepiej chronione, nawet przy dużych obciążeniach fizycznych. Wspierając równowagę energetyczną i zmniejszając szkodliwe skutki, meldonium pomogło utrzymać ich zdolność wysiłkową i chroniło ich serca przed uszkodzeniami związanymi ze stresem. Dodatkowo, Dzerve i wsp. (2011) przetestowali różne dawki meldonium u ponad 500 pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, rodzajem bólu w klatce piersiowej, który pojawia się podczas ćwiczeń [26]. Po 12 tygodniach u osób przyjmujących łącznie 1000 mg meldonium dziennie (podzielone na dwie dawki 500 mg) nastąpiła największa poprawa w zakresie czasu trwania ćwiczeń przed odczuwaniem bólu w klatce piersiowej. Niższe dawki nie pomagały tak bardzo, a wyższe dawki również nie były tak skuteczne. Odpowiednia dawka meldonium pozwoliła tym pacjentom ćwiczyć dłużej i ciężej z mniejszym dyskomfortem.

Ponadto Grigoryan i wsp. (2019) przebadali 147 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (IHD) i niebezpiecznymi rytmami serca [27]. Połowa z nich przyjmowała meldonium wraz ze zwykłymi lekami przez dwa miesiące. Pacjenci ci nie tylko doświadczyli mniej epizodów bólu w klatce piersiowej i nieprawidłowych uderzeń serca, ale także poprawili swoją zdolność do ćwiczeń. Meldonium pomogło sercu pracować wydajniej, pozwalając pacjentom być bardziej aktywnymi i znosić wysiłek fizyczny z mniejszym dyskomfortem. W innym badaniu Nechaeva i wsp. (2014) przyjrzeli się pacjentom z dysplazją tkanki łącznej [28]. Po przyjmowaniu mildronianu dożylnie przez 10 dni, a następnie doustnie przez cztery miesiące, pacjenci ci wykazywali lepszą czynność serca i łatwiej radzili sobie z aktywnością fizyczną. Zgłaszali, że czują się silniejsi, mniej zmęczeni i cieszą się lepszym ogólnym samopoczuciem. Nie odnotowano żadnych poważnych skutków ubocznych, co sugeruje, że mildronian może bezpiecznie wspierać poprawę wydajności ćwiczeń w tej grupie.

Co więcej, Kalvinsh i wsp. (2006) skupili się na starszych pacjentach z przewlekłą niewydolnością serca, stanem, który często ogranicza aktywność z powodu zmęczenia i duszności [29]. Osoby, które dodały mildronian (750 mg/dzień) do swojego regularnego leczenia przez miesiąc, miały mniej ataków dusznicy bolesnej, czuły się bardziej komfortowo podczas codziennych zadań i osiągały lepsze wyniki w testach chodzenia. Pokazuje to, że nawet u osób starszych z poważnymi chorobami serca mildronian może zwiększyć ich zdolność do aktywności i poprawić codzienną wytrzymałość. Również Lyamina i wsp. (2016) badali pacjentów powracających do zdrowia po zabiegu częściowej rewaskularyzacji znanej jako PCI. Wszyscy uczestnicy zaangażowali się w ustrukturyzowany program rehabilitacji ruchowej obejmujący sesje na bieżni o rosnącej intensywności [30]. Jedna grupa otrzymywała również meldonium (1000 mg/dzień dożylnie), podczas gdy druga nie, a trzecia grupa nie przestrzegała programu ćwiczeń. Po 2,5 miesiąca osoby, które połączyły meldonium z treningiem fizycznym, osiągnęły największą poprawę. Wydłużyli czas trwania ćwiczeń o prawie 44% i zwiększyli poziom MET (równoważnik metaboliczny) o ponad 42%. Dla porównania, pacjenci ćwiczący bez meldonium poprawili się mniej, a ci, którzy nie ćwiczyli, poprawili się bardzo nieznacznie. Pokazuje to potencjał meldonium do zwiększenia korzyści płynących z rehabilitacji ruchowej, co czyni go opłacalnym dodatkiem do opieki po PCI.

W innym badaniu Baulin i wsp. (2015) przetestowali różne kombinacje leków na szczurach wykonujących test wymuszonego pływania [31]. Test ten mierzy, jak długo zwierzęta mogą pływać przed zmęczeniem, odzwierciedlając ich wytrzymałość fizyczną. Naukowcy odkryli, że połączenie asparcamu, mildronianu (meldonium) i metaprote przyniosło najlepsze rezultaty, pozwalając szczurom pływać dłużej bez żadnych szkodliwych skutków ubocznych. Sugeruje to, że meldonium może być częścią bezpiecznej i skutecznej formuły zwiększającej wydolność fizyczną.

Badania te konsekwentnie wskazują, że meldonium zwiększa tolerancję wysiłku, wytrzymałość i ogólną wydolność fizyczną – zarówno u pacjentów z chorobami serca po zabiegach kardiologicznych, jak i w modelach zwierzęcych poddawanych forsownym ćwiczeniom. W połączeniu ze standardowymi terapiami i programami ćwiczeń, meldonium wydaje się pomagać osobom ćwiczyć dłużej, doświadczać mniej objawów i poprawiać jakość życia, często bez znaczących skutków ubocznych. Optymalne dawkowanie, zwłaszcza około 1000 mg/dzień, wydaje się kluczem do osiągnięcia najlepszych wyników. Chociaż potrzebne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć jego mechanizmy i potwierdzić korzyści w szerszych populacjach, meldonium jest obiecującym dodatkiem do strategii mających na celu zwiększenie wydolności wysiłkowej i wspieranie rehabilitacji po interwencjach kardiologicznych.

Inne potencjalne skutki stosowania meldonium

Meldonium jest również badane w różnych modelach badawczych pod kątem innych korzyści zdrowotnych i wydajnościowych poza jego tradycyjnym zastosowaniem we wspieraniu funkcji serca [32]. Badania obejmujące różne modele – od warunków wysokogórskich i scenariuszy udaru mózgu po choroby neurodegeneracyjne i zaburzenia poznawcze – sugerują, że meldonium może pomóc chronić komórki, poprawić metabolizm i poprawić ogólne funkcjonowanie mózgu, płuc i układu rozrodczego. Wspomaga lepszą produkcję energii w warunkach niskiego poziomu tlenu, chroni neurony przed uszkodzeniem, poprawia pamięć i uczenie się lub zwiększa jakość nasienia i poziom testosteronu u zwierząt gospodarskich.

Ochrona przed uszkodzeniem płuc wywołanym niedotlenieniem

W badaniu symulującym uszkodzenie płuc na dużej wysokości, szwajcarskie myszy i komórki płuc zostały umieszczone w warunkach niskiego poziomu tlenu [33]. Meldonium pomogło utrzymać płuca w zdrowiu, kontrolując sposób, w jaki komórki wykorzystują energię i zmniejszając szkodliwy stres oksydacyjny. Dokonał tego poprzez wpływ na kluczowy enzym o nazwie PFKP i aktywację Nrf2, białka, które wzmacnia naturalne mechanizmy obronne organizmu. W rezultacie chroniło to fabryki energii komórek (mitochondria) i sugerowało nowy sposób zapobiegania lub zmniejszania uszkodzeń płuc spowodowanych środowiskiem o niskiej zawartości tlenu.

Neuroprotekcja w niedokrwieniu i reperfuzji mózgu

Podczas badania na modelu udaru mózgu, szczury zostały poddane procedurze blokowania głównej tętnicy do mózgu, a komórki nerwowe zostały pozbawione tlenu i składników odżywczych w laboratorium [34]. Leczenie meldonium doprowadziło do zmniejszenia obszarów uszkodzenia mózgu, lepszego poruszania się i poprawy ogólnego stanu zdrowia mózgu. Utrzymywało komórki nerwowe przy życiu poprzez zachowanie kształtu i funkcji ich fabryk energii (mitochondriów), wzmacniając naturalną obronę antyoksydacyjną i zapewniając stałą produkcję energii (ATP). Dodatkowo, meldonium pomagało w naprawie uszkodzonych procesów mitochondrialnych i wyzwalało sygnały (poprzez szlak Akt/GSK-3β), które chroniły komórki nerwowe przed śmiercią.

Meldonium w chorobie Huntingtona

Naukowcy badali wpływ meldonium na wykorzystanie energii komórkowej w laboratoryjnych i zwierzęcych modelach choroby Huntingtona (HD) [35]. Poprawiając sposób, w jaki komórki wykorzystują energię, meldonium zmniejszyło szkodliwe grudki białek, zwiększyło aktywność PGC-1α (kluczowego regulatora energii) i zwiększyło produkcję zdrowych mitochondriów. W modelu muchy z objawami podobnymi do HD, meldonium poprawiło ruch i pomogło muchom żyć dłużej. Wyniki te sugerują, że meldonium może chronić komórki mózgowe w HD poprzez wspieranie optymalnego wykorzystania energii.

Meldonium na ostre uszkodzenie mózgu wywołane hipoksją hipobaryczną

W badaniu symulującym warunki niskiego poziomu tlenu występujące na dużych wysokościach, wstępne leczenie meldonium chroniło mózgi myszy i komórki nerwowe przed uszkodzeniem [36]. Czyniło to poprzez wspieranie produkcji energii, zmniejszanie stresu oksydacyjnego i utrzymywanie przepływu krwi w mózgu. Meldonium działało poprzez interakcję z białkiem związanym z energią (PGK1), co z kolei pomogło poprawić funkcjonowanie mitochondriów, elektrowni komórkowych. Dzięki tym efektom ochronnym meldonium jest obiecującym sposobem na pomoc mózgom w radzeniu sobie z nagłymi, poważnymi spadkami poziomu tlenu.

Mildronat poprawia funkcje poznawcze i zmniejsza patologię amyloidu

W mysim modelu choroby Alzheimera codzienne zastrzyki z mildronianu poprawiały pamięć i zdolność uczenia się [37]. Myszy leczone mildronianem miały mniej szkodliwych złogów amyloidu w mózgu i wykazywały oznaki, że komórki odpornościowe ich mózgu były bardziej aktywne. Mildronat obniżał również aktywność acetylocholinoesterazy, enzymu wpływającego na komunikację między komórkami nerwowymi. Chociaż nie zmienił on niektórych markerów zdrowia synaptycznego, ogólna poprawa sugeruje, że mildronian może pomóc spowolnić lub zmniejszyć szkodliwe skutki choroby Alzheimera.

Mildronat poprawia regenerację funkcjonalną

W szczurzym modelu udaru mózgu badacze testowali mildronian podawany po tymczasowym zablokowaniu głównej tętnicy mózgowej [38]. Mimo że mildronian nie zmniejszył obszaru uszkodzenia mózgu, szczury otrzymujące dzienne dawki (100 lub 200 mg/kg) przez 14 dni wykazywały lepszą sprawność ruchową i równowagę niż szczury nieleczone. Jego działanie polegało na zmianie sposobu, w jaki mózg wykorzystywał pewne składniki odżywcze, obniżając poziom l-karnityny i podnosząc poziom GBB. Sugeruje to, że mildronian może pomóc poprawić zdolności fizyczne po udarze, nawet jeśli nie zmniejsza bezpośrednio uszkodzonego obszaru w mózgu.

Porównanie neuroprotekcyjnego działania mildronianu i L-karnityny

Naukowcy zbadali, w jaki sposób mildronian i l-karnityna mogą chronić mózg u myszy z problemami z pamięcią związanymi z wiekiem lub pogorszeniem sprawności umysłowej spowodowanym stanem zapalnym [39]. L-karnityna pomogła poprawić pamięć u myszy ze stanem zapalnym i chroniła ich komórki mózgowe poprzez aktywację naturalnego systemu obronnego (Nrf2). Mildronat działał jednak najlepiej u starszych myszy, u których utrata pamięci była trudniejsza do odwrócenia. Zmniejszał szkodliwy stres w mózgu i poprawiał równowagę energetyczną bez polegania na Nrf2. Łącznie wyniki te pokazują, że l-karnityna może być lepsza w przypadku krótkoterminowych problemów związanych ze stanem zapalnym, podczas gdy mildronian może pomóc w bardziej uporczywym, związanym z wiekiem pogorszeniu funkcji poznawczych.

Mildronat poprawia uczenie się, pamięć i plastyczność neuronalną

W badaniach z wykorzystaniem szczurów trenowanych w zadaniach testujących uczenie się i pamięć, mildronat poprawił ich wyniki, ułatwiając im zapamiętywanie i uczenie się nowych informacji [40]. Gdy naukowcy przyjrzeli się bliżej, odkryli, że mildronat pobudza wzrost nowych komórek nerwowych w centrum pamięci mózgu (hipokampie) i reguluje ważne białka związane z uczeniem się i komunikacją między komórkami mózgu. Zwiększając markery takie jak GAP-43 (związane ze wzrostem nerwów) i regulując kluczowe układy neuroprzekaźników, mildronian pomagał wspierać zdolność mózgu do adaptacji i tworzenia nowych wspomnień. Wyniki te sugerują, że mildronian może być przydatny w leczeniu problemów z pamięcią, w tym tych obserwowanych w stanach takich jak demencja.

Mildronat chroni przed upośledzeniem pamięci i rozregulowaniem neuronów

Szczury narażone na stresujące warunki lub leczone haloperidolem wykazały problemy z pamięcią i zmiany w białkach mózgowych związanych z uczeniem się i prawidłowym funkcjonowaniem komórek nerwowych [41]. Leczenie mildronianem zapobiegało tym problemom. Pod wpływem stresu pomagał on utrzymać prawidłowy poziom krytycznych białek, takich jak BDNF, który wspomaga wzrost i przetrwanie nerwów, a także przywracał sprawność pamięci. W przypadku problemów z pamięcią wywołanych haloperidolem, mildronian przywrócił prawidłowy poziom BDNF i AChE, chroniąc systemy komunikacyjne mózgu. Normalizując te sygnały mózgowe, mildronian pomógł szczurom lepiej myśleć i zapamiętywać, co sugeruje, że może on pomóc chronić mózg przed niektórymi lekami lub stresującymi sytuacjami, które uszkadzają pamięć.

Meldonium dla zdrowia seksualnego

W badaniu oceniającym wpływ meldonium na zdrowie reprodukcyjne samców, naukowcy podawali knurkom 2,0 g meldonium dziennie przez 90 dni [42]. W porównaniu do nieleczonych knurów, te otrzymujące meldonium wykazywały lepsze zachowania seksualne, o czym świadczy krótszy czas reakcji przed wytryskiem. Dodatkowo, ich plemniki wykazywały lepszą ruchliwość progresywną, co sugeruje lepszą jakość nasienia. Dalsze badania wykazały pozytywne zmiany w jądrach. Leczone knury miały grubszy nabłonek spermatogenny – wskazujący na zdrowszą tkankę produkującą plemniki – oraz wzrost liczby komórek Leydiga, które produkują testosteron. Odpowiednio, badania krwi potwierdziły wyższy poziom testosteronu u knurów leczonych meldonium. Co ważne, meldonium nie miało negatywnego wpływu na ogólne markery chemiczne krwi, takie jak kreatynina, bilirubina, cholesterol, glukoza, AST i ALT, co sugeruje, że było dobrze tolerowane przez długi czas. Wyniki te wskazują, że przedłużone stosowanie meldonium może poprawić sprawność seksualną, jakość nasienia i poziom testosteronu u knurów bez szkody dla ich ogólnego zdrowia biochemicznego. Dalsze badania mogą pomóc w ustaleniu, czy meldonium może służyć jako użyteczny środek poprawiający jakość nasienia u zwierząt gospodarskich.

Od poprawy zdrowia mózgu i pamięci po wspomaganie funkcji płuc na dużych wysokościach, a nawet poprawę wydajności reprodukcyjnej, meldonium wykazuje szeroki potencjał. Chociaż potrzebne są dodatkowe badania, aby w pełni zrozumieć jego mechanizmy i potwierdzić długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność, odkrycia te podkreślają zdolność meldonium do wpływania na kluczowe procesy biologiczne i oferują nowe możliwości poprawy zdrowia i wydajności zarówno u ludzi, jak i zwierząt.

Profile farmakokinetyczne, bezpieczeństwa i tolerancji meldonium

Meldonium (mildronian) wykazał ogólnie korzystne profile farmakokinetyczne, bezpieczeństwa i tolerancji zarówno u zdrowych ochotników, jak i populacji pacjentów w wielu badaniach [43, 44]. Oceny farmakokinetyczne (PK) u zdrowych osób zapewniły wgląd w jego wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie, podczas gdy badania kliniczne u pacjentów wykazały jego dobry margines bezpieczeństwa, gdy był stosowany jako terapia wspomagająca w różnych stanach sercowo-naczyniowych i metabolicznych. Zarówno formy doustne, jak i dożylne wykazują dobrą tolerancję u zdrowych osób, a badania z udziałem pacjentów wskazują na podobne profile bezpieczeństwa w rzeczywistych warunkach terapeutycznych.

Farmakokinetyka

Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach sugerują, że farmakokinetyka meldonium może być zależna od dawki i wykazywać nieliniowe właściwości w pewnych dawkach. Zhang i wsp. (2013) zbadali pojedyncze doustne dawki od 250 do 1500 mg mildronianu i odnotowali zależny od dawki wzrost zarówno pola pod krzywą (AUC), jak i szczytowego stężenia w osoczu (Cmax) [43]. Jednak okres półtrwania (t1/2) i objętość dystrybucji (Vd/f) wydawały się różnić w zależności od dawki, wskazując na nieliniową kinetykę przy wyższych poziomach dawkowania. Powtarzane dawkowanie (500 mg trzy razy dziennie przez 13 dni) prowadziło do kumulacji, odzwierciedlając potrzebę starannego doboru dawki i monitorowania podczas długotrwałej terapii. Podobnie, badanie dożylnego mildronianu (Zhao et al., 2016) wykazało liniową farmakokinetykę w zakresie dawek 250-750 mg, minimalną kumulację przy wielokrotnym dawkowaniu i pierwotne wydalanie nerkowe. Nie zaobserwowano istotnych różnic związanych z płcią [44].

Tolerancja i bezpieczeństwo

We wszystkich badaniach meldonium konsekwentnie wykazywało korzystny profil bezpieczeństwa. U zdrowych chińskich ochotników otrzymujących dawki doustne od 250 do 1500 mg (Zhang i wsp., 2013) nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane, a lek był ogólnie dobrze tolerowany [43]. Dawkowanie dożylne w dawkach 250, 500 i 750 mg (Zhao et al., 2016) podobnie wykazało dobrą tolerancję, bez znaczących zmian w parametrach życiowych, wynikach badań laboratoryjnych lub elektrokardiogramie, a także bez poważnych zdarzeń niepożądanych [44].

Badania na populacjach pacjentów [43, 44] – od osób z chorobą niedokrwienną serca po osoby przechodzące rehabilitację kardiologiczną po PCI – również podkreśliły łagodny profil bezpieczeństwa meldonium. Podczas gdy badania te koncentrowały się głównie na skuteczności, tolerancji wysiłku i poprawie funkcji serca, konsekwentnie odnotowywały niską częstość występowania zdarzeń niepożądanych, wzmacniając tolerancję leku. Nie udokumentowano żadnych poważnych obaw związanych z bezpieczeństwem leku, poważnych działań niepożądanych lub nietolerancji, nawet u pacjentów w podeszłym wieku lub z chorobami przewlekłymi.

Dawkowanie meldonium

Dawkowanie Meldonium (mildronianu) różni się w zależności od leczonego schorzenia, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i wybranej drogi podania. Chociaż dokładne schematy dawkowania powinny być zawsze ustalane przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia, kilka badań klinicznych i powszechnych praktyk może dostarczyć ogólnych wskazówek:

• Choroby układu sercowo-naczyniowego (np. choroba niedokrwienna serca, dławica piersiowa): Dawki zazwyczaj wahają się od 500 mg do 1000 mg na dobę, często podzielone na dwie dawki przyjmowane doustnie. W niektórych badaniach klinicznych dawka 1000 mg na dobę okazała się bardziej skuteczna niż niższe dawki w zakresie poprawy tolerancji wysiłku i zmniejszenia objawów dławicy piersiowej. Mildronat jest również stosowany dożylnie w pewnych warunkach, zwykle w podobnej całkowitej dawce dobowej (około 500-1000 mg / dobę).
• Przewlekła niewydolność serca lub rekonwalescencja po zawale mięśnia sercowego:
  W badaniach stosowano dawkę 500-1000 mg dziennie, podawaną doustnie lub dożylnie, w celu wsparcia czynności serca, poprawy wydolności wysiłkowej i ułatwienia powrotu do zdrowia. Podawanie dożylne jest zwykle podawane przez krótki okres początkowy (np. 10-14 dni), po którym następuje dawkowanie doustne.
• Neuropatia cukrzycowa i inne choroby metaboliczne: Dzienne dawki około 1000 mg były stosowane w połączeniu z innymi terapiami w celu poprawy funkcji nerwów, zmniejszenia stresu oksydacyjnego i poprawy kontroli metabolicznej.
• Poprawa wydajności w programach rehabilitacyjnych: W przypadku pacjentów poddawanych rehabilitacji kardiologicznej po zabiegach takich jak przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), dawki meldonium wynoszące 1000 mg/dzień zostały połączone z ustrukturyzowanymi programami ćwiczeń w celu wydłużenia czasu trwania ćwiczeń, zwiększenia poboru tlenu i wsparcia ogólnej regeneracji.
• Dostosowanie dawki: Mildronian wykazuje pewną farmakokinetykę zależną od dawki. Przy wyższych dawkach może wykazywać nieliniowe zachowanie i kumulować się w czasie. W związku z tym może być konieczne dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi i tolerancji, a dawki powyżej 1000 mg/dobę są rzadziej stosowane w rutynowej praktyce klinicznej, ponieważ w niektórych badaniach wykazały malejące korzyści.

Odpowiednia dawka meldonium musi być zoptymalizowana pod kątem indywidualnego stanu pacjenta, celów leczenia i oceny lekarza. Pacjenci powinni postępować zgodnie z zaleceniami i wskazówkami dostarczonymi przez ich pracowników służby zdrowia.

Jak długo działa meldonium?

Czas potrzebny na wykazanie zauważalnych efektów przez meldonium (mildronian) może się różnić w zależności od leczonego schorzenia i indywidualnego pacjenta. Ogólnie rzecz biorąc, meldonium nie jest lekiem przynoszącym natychmiastową ulgę; zamiast tego stopniowo poprawia równowagę energetyczną komórek i funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego w czasie. Wiele badań klinicznych i raportów pacjentów sugeruje, że korzyści często stają się widoczne w ciągu kilku tygodni konsekwentnego stosowania.

Na przykład w przypadku rehabilitacji kardiologicznej pacjenci otrzymujący meldonium wraz z terapią wysiłkową mogą zacząć odczuwać poprawę tolerancji wysiłku, zmniejszone zmęczenie lub lepszą odpowiedź tętna po około 2 do 4 tygodniach. W przypadku stabilnej dławicy piersiowej lub przewlekłej niewydolności serca, zauważalna poprawa wydolności wysiłkowej i jakości życia może również stać się widoczna w podobnych ramach czasowych. Ważne jest, aby pamiętać, że indywidualne reakcje mogą się różnić. Niektórzy pacjenci mogą szybciej odczuć subtelne korzyści, podczas gdy inni mogą potrzebować nieco więcej czasu, zanim zaobserwują znaczące zmiany.

Czy kupowanie meldonium jest legalne?

Legalność zakupu meldonium zależy w dużej mierze od kraju i zamierzonego zastosowania:

• Dostępność w zależności od kraju: W wielu krajach Europy Wschodniej (np. na Łotwie, Litwie i w Rosji) meldonium (znane pod nazwą handlową Mildronate) jest zatwierdzone jako lek na receptę w leczeniu niektórych chorób serca. W tych regionach można go legalnie nabyć w aptekach z przepisu lekarza.

Poza tymi obszarami meldonium nie jest zatwierdzone przez główne organy regulacyjne, takie jak Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) lub Europejska Agencja Leków (EMA). W rezultacie nie jest on legalnie dostępny w sprzedaży jako lek na receptę lub bez recepty w krajach takich jak Stany Zjednoczone, Kanada i większość Europy Zachodniej.

• Stosowanie w sporcie: W zawodach lekkoatletycznych meldonium jest zakazane przez Światową Agencję Antydopingową (WADA). Sportowcy, którzy kupują i używają meldonium, ryzykują naruszenie przepisów antydopingowych i mogą zostać zawieszeni lub ukarani w inny sposób.

Disclaimer

Ten artykuł został napisany w celu edukacyjnym i ma na celu zwiększenie świadomości na temat omawianej substancji. Ważne jest aby zaznaczyć, ze omawiana jest substancja, a nie konkretny produkt. Informacje zawarte w tekście bazują na dostępnych badaniach naukowych i nie mają służyć jako porada medyczna, ani nie promują samoleczenia. Czytelnik powinien konsultować wszelkie decyzje dotyczące zdrowia i leczenia z kwalifikowanym specjalistą zdrowia.

Referencje

1. Berlato, D.G. i Bairros, A.V.D., 2020. Meldonium: Aspekty farmakologiczne, toksykologiczne i analityczne. Toxicology Research and Application, 4, s. 2397847320915143. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2397847320915143
2. Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. Kardiologiia. 2014;54(11):11-19. doi:10.18565/cardio.2014.11.11-19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902653/
3. Dambrova, Maija; Skapare-Makarova, Elina; Konrade, Ilze; Pugovics, Osvalds; Grinberga, Solveiga; Tirzite, Dace; Petrovska, Ramona; Kalvins, Ivars; Liepins, Edgars . (2013). Meldonium zmniejsza zwiększony dietą poziom N-tlenku trimetyloaminy w osoczu, metabolitu związanego z miażdżycą. The Journal of Clinical Pharmacology, 53(10), 1095-1098. doi:10.1002/jcph.135 https://pismin.com/10.1002/jcph.135.
4. Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, et al. Kardiologiia. 2014;54(7):53-59. doi:10.18565/cardio.2014.7.53-59 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177814/
5. Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. Kardiologiia. 2014;54(10):51-56. doi:10.18565/cardio.2014.10.51-56 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675721/
6. Statsenko ME, Turkina SV, Shilina NN. Ter Arkh. 2014;86(1):54-59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24754070/
7. Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. Ter Arkh. 2014;86(4):30-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864465/
8. Belikova J, Lizogub V, Kuzminets A, Lavrenchuk I. Normalizacja zmienności rytmu serca za pomocą tauryny i kompleksu meldonium u pacjentów po zawale z cukrzycą typu 2. J Med Life. 2019;12(3):290-295. doi:10.25122/jml-2019-0052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666833/
9. Nechaeva GI, Zheltikova EN. Kardiologiia. 2015;55(8):35-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26761970/
10. Zhu Y, Zhang G, Zhao J, et al. Skuteczność i bezpieczeństwo mildronianu w ostrym udarze niedokrwiennym: randomizowane, podwójnie zaślepione, aktywnie kontrolowane wieloośrodkowe badanie fazy II. Clin Drug Investig. 2013;33(10):755-760. doi:10.1007/s40261-013-0121-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949899/
11. Liepinsh E, Konrade I, Skapare E, et al. Leczenie mildronianem zmienia stężenie γ-butyrobetainy i l-karnityny u zdrowych ochotników. J Pharm Pharmacol. 2011;63(9):1195-1201. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01325.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827492/
12. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. Klin Med (Mosk). 2007;85(7):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882808/
13. Shabalin AV, Ragino IuI, Liubimtseva SA, Polonskaia IaV, Ivanova MV. Adv Gerontol. 2006;19:116-119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152732/
14. Nevzorov NM, Markevich YN. Zh Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2013;113(9 Pt 2):33-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24107893/
15. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudchenko GP. Ter Arkh. 2008;80(10):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19105409/
16. Tanashyan MM, Maksimova MY, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA. Khronicheskie formy narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i neiroprotektsiya: klinicheskaya effektivnost’ primeneniya mel’doniya (Mildronat) [Przewlekłe choroby naczyniowo-mózgowe i neuroprotekcja: skuteczność kliniczna meldonium (Mildronat)]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2020;120(10):14-21. doi:10.17116/jnevro202012010114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244952/
17. Suslina ZA, Fedorova TN, Maksimova MIu, Kim EK. Antioksidantnoe deĭstvie mildronata i L-karnitina pri lechenii bol’nykh s sosudistymi zabolevaniiami golovnogo mozga [Aktywność przeciwutleniająca mildronatu i L-karnityny w leczeniu pacjentów z chorobami naczyniowo-mózgowymi]. Eksp Klin Farmakol. 2003;66(3):32-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12924230/
18. Ol’binskaia LI, Golokolenova GM. Primenenie mindronata pri serdechnoĭ nedostatochnosti u bol’nykh ishemicheskoĭ bolezn’iu serdtsa [Zastosowanie mindronate w niewydolności serca u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca]. Klin Med (Mosk). 1990;68(1):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186205/
19. Teplyakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE. Miokardial’naia tsitoprotektsiia ingibitorom beta-okisleniia zhirnykh kislot mildronatom v vide monoterapii i v sochetanii s beta-adrenoblokatorom atenololom u bol’nykh s postinfarktnoĭ disfunktsieĭ levogo zheludochka [The use of fatty acid beta-jako monoterapii lub w połączeniu z atenololem u pacjentów z dysfunkcją lewej komory po zawale mięśnia sercowego]. Kardiologiia. 2003;43(12):15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14671546/
20. Savchuk VI, Novikova EB, Zhemerikina EV, Lobzeva VI, Seregin EO. Eksperimental’noe i klinicheskoe issledovanie koronarnogo krovoobrashcheniia pri primenenii mildronata [Eksperymentalne i kliniczne badania krążenia wieńcowego po podaniu mildronatu]. Kardiologiia. 1991;31(1):17-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2046238/
21. Svanidze TD, Gorgoshidze ML, Tsintsadze IN, Glonti TG. Georgian Med News. 2006;(131):49-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16575132/
22. Dudko VA, Koshel’skaia OA, Sokolov AA. Primenenie mildronata u bol’nykh stenokardieĭ [Zastosowanie mildronatu u pacjentów ze stenokardią]. Vrach Delo. 1989;(10):64-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2694612/
23. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. Georgian Med News. 2005;(122):25-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15988077/
24. Liamina NP, Kotel’nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. Kardiologiia. 2014;54(7):60-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177815/
25. Gureev AP, Sadovnikova IS, Shaforostova EA, Starkov AA, Popov VN. Mildronate chroni mtDNA serca przed toksycznością stresu oksydacyjnego wywołanego wyczerpującym wysiłkiem fizycznym. Arch Biochem Biophys. 2021;705:108892. doi:10.1016/j.abb.2021.108892 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930377/
26. Dzerve V; MILSS I Study Group. Zależna od dawki poprawa tolerancji wysiłku u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową leczonych mildronianem: badanie kliniczne „MILSS I”. Medicina (Kaunas). 2011;47(10):544-551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/
27. Grigoryan SV, Hazarapetyan LG, Stepanyan AA. Kardiologiia. 2019;59(7):26-30. Opublikowano 2019 Jul 19. doi:10.18087/cardio.2019.7.n552 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31322086/
28. Nechaeva GI, Drokina OV, Dubileĭ GS, Druk IV. Kardiologiia. 2014;54(4):46-50. doi:10.18565/cardio.2014.4.46-50 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177785/
29. Kalvinsh I, Visokinskas A, Bagdonas G, Knasene Iu, Lesaukaite V, Matsiyauskene Iu. Ter Arkh. 2006;78(9):75-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17076229/
30. Lyamina NP, Razborov IB, Karpov ES. Kardiologiia. 2016;56(8):13-18. doi:10.18565/cardio.2016.8.13-18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290875/
31. Baulin SI, Rogacheva SM, Afanaseva SV, Zabanova EV, Karagaycheva YV. Pharmaceutical Composition for Improving Physical Working Capacity. Bull Exp Biol Med. 2015;160(1):45-48. doi:10.1007/s10517-015-3094-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601841/
32. Wang D, Liu F, Yang W, et al. Meldonium Ameliorates Hypoxia-Induced Lung Injury and Oxidative Stress by Regulating Platelet-Type Phosphofructokinase-Mediated Glycolysis. Front Pharmacol. 2022;13:863451. Opublikowano 2022 Apr 5. doi:10.3389/fphar.2022.863451 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450040/
33. Yang W, Lei X, Liu F, et al. Meldonium, jako potencjalny środek neuroprotekcyjny, promuje przeżycie neuronów poprzez ochronę mitochondriów w urazie niedokrwienno-reperfuzyjnym mózgu. J Transl Med. 2024;22(1):771. Opublikowano 2024 sierpnia 15 r. doi: 10.1186/s12967-024-05222-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39148053/
34. Di Cristo F, Finicelli M, Digilio FA, et al. Meldonium poprawia dysfunkcję mitochondriów w chorobie Huntingtona poprzez przywrócenie ekspresji koaktywatora 1α receptora γ aktywowanego przez proliferatory peroksysomów. J Cell Physiol. 2019; 234 (6): 9233-9246. doi: 10.1002 / jcp.27602 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30362565/
35. Liu F, He H, Yang W, et al. Nowy optymalizator energii, meldonium, szybko przywraca ostre uszkodzenie mózgu wywołane hipoksją hipobaryczną poprzez celowanie w kinazę fosfoglicerynianową 1. Cell Commun Signal. 2024;22(1):383. Opublikowano 2024 Jul 29. doi:10.1186/s12964-024-01757-w https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39075489/
36. Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I. Mildronate poprawia funkcje poznawcze i zmniejsza patologię amyloidu-β u transgenicznych myszy z chorobą Alzheimera. J Neurosci Res. 2014;92(3):338-346. doi:10.1002/jnr.23315 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273007/
37. Svalbe B, Zvejniece L, Vavers E, et al. Mildronate treatment improves functional recovery following middle cerebral artery occlusion in rats. Behav Brain Res. 2011;222(1):26-32. doi:10.1016/j.bbr.2011.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420440/
38. Shaforostova EA, Gureev AP, Volodina DE, Popov VN. Neuroprotekcyjny wpływ mildronianu i L-karnityny na parametry poznawcze starzejących się myszy i myszy z zapaleniem wywołanym przez LPS. Metab Brain Dis. 2022;37(7):2497-2510. doi:10.1007/s11011-022-01047-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881298/
39. Klusa V, Muceniece R, Isajevs S, et al. Mildronat poprawia uczenie się/pamięć i zmienia ekspresję białek hipokampa u wytrenowanych szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2013;106:68-76. doi:10.1016/j.pbb.2013.03.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537732/
40. Beitnere U, Dzirkale Z, Isajevs S, Rumaks J, Svirskis S, Klusa V. Mildronian kongeneru karnityny chroni przed wywołanym stresem i haloperidolem upośledzeniem pamięci i ekspresji białek mózgowych u szczurów. Eur J Pharmacol. 2014;745:76-83. doi:10.1016/j.ejphar.2014.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446926/
41. Bruveris Z, Antane V, Misane I, et al. Wpływ meldonium na sprawność seksualną, ruchliwość plemników, morfologię jąder i markery biochemiczne krwi u knurów. Anim Reprod Sci. 2013;136(4):303-309. doi:10.1016/j.anireprosci.2012.11.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238051/
42. Zhang J, Cai LJ, Yang J, Zhang QZ, Peng WX. Nieliniowe właściwości farmakokinetyczne kapsułek mildronianu: randomizowane, otwarte badanie z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki u zdrowych ochotników. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27(1):120-128. doi:10.1111/j.1472-8206.2011.00962.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21679246/
43. Zhao Z, Chen J, Peng W, et al. Single- and Multiple-dose Pharmacokinetic, Safety and Tolerability Study of Mildronate Injection in Healthy Chinese Subjects Pharmacokinetic of Mildronate Injection. Drug Res (Stuttg). 2016;66(5):251-256. doi:10.1055/s-0035-1569297 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697890/