Mebendazol – Materiały edukacyjne

W ciągu ostatnich dwudziestu lat naukowcy zaczęli przyglądać się lekom przeciw robakom jako potencjalnym terapiom przeciwnowotworowym, ponieważ oddziałują one z mikrotubulami, które są ważne dla podziału komórek. Jeden z tych leków, Mebendazol (MBZ), wykazuje potencjał w zatrzymywaniu wzrostu komórek nowotworowych. Badania na różnych komórkach nowotworowych, modelach zwierzęcych i próbach klinicznych wykazały, że MBZ może potencjalnie powstrzymać wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych poprzez wpływ na ich struktury wewnętrzne (tworzenie mikrotubul) i zaopatrzenie w energię (wychwyt glukozy) [1]. MBZ wykazał potencjał w zwalczaniu różnych rodzajów nowotworów, w tym raka tarczycy, przewodu pokarmowego, piersi, prostaty, trzustki, jajnika, jelita grubego, czerniaka, głowy i szyi, białaczki i dróg żółciowych [1]. Działa poprzez wpływ na różne szlaki związane z rakiem, takie jak MAPK14, MEK-ERK, C-MYC i kilka innych, w zależności od konkretnego nowotworu. Mebendazol, wraz z innymi podobnymi związkami, takimi jak albendazol i fenbendazol, jest bezpiecznie stosowany od dziesięcioleci w leczeniu szerokiego zakresu infekcji pasożytniczych. Jest on powszechnie dostępny w dawkach od 100 do 500 mg, w zależności od rodzaju infekcji. W ciężkich przypadkach, takich jak bąblowica, zalecane są wyższe dawki przez długi czas, czasami trwający do dwóch lat. Terapie te okazały się bezpieczne w licznych badaniach klinicznych i podczas szerokiego stosowania w warunkach rzeczywistych. Bezpieczeństwo MBZ zostało dobrze udokumentowane, a większość skutków ubocznych ma łagodny charakter, taki jak ból brzucha i biegunka. W dużych dawkach zgłaszano pewne rzadkie działania niepożądane, takie jak tymczasowe zmiany liczby krwinek i problemy z wątrobą, ale są one zwykle odwracalne. Dlatego dobrze znane bezpieczeństwo i potencjalne nowe zastosowania mebendazolu sprawiają, że jest on obiecującym kandydatem do ponownego zastosowania w leczeniu raka. Jest ogólnie bezpieczny dla normalnych komórek, ale jest szczególnie skuteczny przeciwko komórkom nowotworowym, co czyni go obiecującym kandydatem do terapii przeciwnowotworowej.

Mebendazol w leczeniu przerzutowego raka kory nadnerczy

W 2011 r. Dobrosotskaya i wsp. zgłosili pierwszy przypadek kliniczny zastosowania mebendazolu (MBZ) w leczeniu raka. Pacjentką była 35-letnia kobieta z przerzutowym rakiem kory nadnerczy, który rozprzestrzenił się z prawego nadnercza do wątroby. Pomimo poddania się wielu operacjom, radioterapii i chemioterapii, jej guzy nadal rosły. Następnie zaczęła przyjmować MBZ, 100 mg doustnie dwa razy dziennie. Po 19 miesiącach leczenia guzy wątroby początkowo zmniejszyły się, a następnie pozostały stabilne przez cały okres leczenia. W przeciwieństwie do poprzednich terapii, MBZ był dobrze tolerowany i znacząco poprawił jakość jej życia. Chociaż po 24 miesiącach monoterapii u pacjentki doszło do progresji choroby, przypadek ten pokazuje, że mebendazol może zapewnić długotrwałą kontrolę guza w przerzutowym raku kory nadnerczy przy minimalnych działaniach niepożądanych [2].

Mebendazol w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego

Ponadto Nyger i Larsson udokumentowali kolejny udany przypadek z MBZ, tym razem u 74-letniego pacjenta z zaawansowanym rakiem okrężnicy. Rak rozprzestrzenił się na wiele miejsc, w tym płuca, węzły chłonne jamy brzusznej i wątrobę i nie zareagował na standardowe leczenie chemioterapią. Nie mając innych opcji, pacjent zaczął przyjmować MBZ w dawce 100 mg dwa razy dziennie. Po sześciu tygodniach skany wykazały prawie całkowitą remisję przerzutów w płucach i węzłach chłonnych oraz znaczne zmniejszenie guzów wątroby. Chociaż u pacjenta wystąpił podwyższony poziom enzymów wątrobowych, co doprowadziło do tymczasowego przerwania leczenia MBZ, enzymy powróciły do normy, a pacjent nie doświadczył żadnych innych skutków ubocznych. Jednak po odstawieniu MBZ na trzy miesiące u pacjenta wystąpiły przerzuty do mózgu, które leczono radioterapią, a później pojawiły się oznaki choroby w węzłach chłonnych. Przypadki te sugerują, że MBZ może być skutecznym i dobrze tolerowanym lekiem przeciwnowotworowym, zapewniającym znaczną poprawę u pacjentów, którzy nie zareagowali na konwencjonalne terapie.

Przerzutowy rak jelita grubego (mCRC)

Przerzutowy rak jelita grubego (mCRC) często prowadzi do zgonów związanych z rakiem z powodu jego rozprzestrzeniania się do odległych narządów. W niniejszym badaniu zbadano działanie przeciwnowotworowe i bezpieczeństwo mebendazolu u pacjentów z mCRC. Czterdziestu pacjentów randomizowano do dwóch grup: jedna otrzymywała standardową chemioterapię (bevacizumab i FOLFOX4) z placebo, a druga otrzymywała tę samą chemioterapię z 500 mg mebendazolu dwa razy dziennie przez 12 tygodni. Wyniki wykazały, że dodanie mebendazolu znacząco poprawiło odpowiedź guza (65% w porównaniu do 10% w grupie placebo) i wydłużyło czas przeżycia wolny od progresji (9,25 miesiąca w porównaniu do 3 miesięcy). Dodatkowo, mebendazol obniżył poziom VEGF, wskazując na zmniejszone ukrwienie guza i był dobrze tolerowany bez znaczących działań niepożądanych. Wyniki te sugerują, że mebendazol może być bezpiecznym i skutecznym dodatkiem do standardowej chemioterapii mCRC, co czyni go obiecującym kandydatem do ponownego zastosowania w leczeniu raka.

Potencjał mebendazolu w leczeniu raka mózgu: Dowody z modeli zwierzęcych i in vivo

Ostatnie badania wykazały, że mebendazol (MBZ) jest obiecującym lekiem w leczeniu raka mózgu, w szczególności glejaka wielopostaciowego (GBM). Ren-Yuan Bai i wsp. [5] wykazali, że MBZ wykazuje znaczący potencjał przeciwko glejakowi wielopostaciowemu (GBM). Testy in vitro i in vivo zidentyfikowały MBZ jako silny środek, indukujący apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki) w liniach komórkowych GBM, z IC50 wynoszącym 0,24 μM w mysiej linii glejaka GL261 i 0,1 μM w ludzkiej linii GBM 060919. Dodatkowo, MBZ hamował polimeryzację tubuliny, proces kluczowy dla podziału komórek, w stężeniu 0,1 μM. W modelach mysich MBZ znacząco wydłużył przeżycie do 65 dni w porównaniu do 48 dni w grupach kontrolnych i zwiększył skuteczność temozolomidu (TMZ), powszechnego leku chemioterapeutycznego, w mysim modelu GL261. Co więcej, Ren LW i wsp. [6] zasugerowali, że związki benzimidazolu, w tym MBZ, mogą hamować proliferację komórek GBM i przerzuty poprzez regulację migracji komórek, cyklu komórkowego i zaprogramowanej śmierci komórki. Stwierdzono, że MBZ zmniejsza migrację i inwazję komórek GBM, reguluje kluczowe markery przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT) i zatrzymuje cykl komórkowy w fazie G2/M, krytycznym punkcie podziału komórki, poprzez szlak P53/P21/cyklina B1. Odkrycia te wskazują, że MBZ nie tylko zatrzymuje wzrost GBM, ale także zapobiega jego rozprzestrzenianiu się, co czyni go potencjalnym kandydatem do kompleksowej terapii GBM. Ponadto Ren-Yuan Bai i wsp. [7] wykazali, że spośród polimorficznych form mebendazolu (A, B i C), MBZ-C miał najwyższą penetrację mózgu i skuteczność terapeutyczną. W szczególności połączenie MBZ-C z elakridarem, inhibitorem glikoproteiny P, zwiększyło przeżywalność w mysich modelach glejaka GL261 i rdzeniaka D425. Ponadto De Witt M i wsp. [8] wykazali, że zarówno MBZ, jak i winkrystyna miały podobny wpływ na komórki glejaka GL261 poprzez hamowanie żywotności komórek i polimeryzacji mikrotubul. MBZ okazał się bardziej skuteczny niż winkrystyna w wydłużaniu przeżycia w ortotopowych modelach myszy syngenicznych GL261-C57BL/6. Co więcej, Dakshanamurthy i wsp. [9] zidentyfikowali MBZ jako potencjalny inhibitor receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego 2 (VEGFR2), białka, które promuje wzrost naczyń krwionośnych w nowotworach. MBZ hamował autofosforylację VEGFR2, hamując angiogenezę guza bez wpływu na normalne naczynia mózgowe, o czym świadczy jego wpływ na modele rdzeniaka. Dodatkowo, Larsen i wsp. [10] odkryli, że Mebendazol (MBZ) może blokować szlak sygnałowy Hedgehog (Hh), który jest ważny dla wzrostu i rozwoju komórek, w ludzkich liniach komórkowych rdzeniaka. Zahamowanie tego szlaku przez MBZ znacząco zwiększyło przeżywalność myszy z rdzeniakiem. Bodhinayake i wsp. [11] donieśli, że leczenie MBZ wydłużyło przeżycie w modelach rdzeniaka, wykazując jego skuteczność przeciwko nowotworom związanym ze szlakiem sygnałowym Hedgehog. Badania wykazały również, że mebendazol (MBZ) może sprawić, że komórki nowotworowe będą bardziej wrażliwe na promieniowanie i chemioterapię. Efekt ten doprowadził do dłuższego przeżycia w eksperymentalnych modelach oponiaka złośliwego (rodzaj guza mózgu) i glejaka. Badania wykazały, że połączenie MBZ z promieniowaniem zwiększyło przeżywalność i spowolniło wzrost guza w modelach oponiaka. W jednym z badań zaobserwowano, że MBZ zwiększa skuteczność radioterapii w komórkach glejaka, co sugeruje, że może być stosowany równolegle z innymi metodami leczenia [12]. Ponadto badania potwierdziły, że MBZ zmniejsza żywotność komórek glejaka poprzez hamowanie określonego enzymu, poprawiając w ten sposób skuteczność chemioterapii przeciwko temu agresywnemu nowotworowi mózgu [13]. Obecnie prowadzone jest badanie kliniczne mające na celu zbadanie efektów stosowania mebendazolu (MBZ) w połączeniu ze standardowymi metodami leczenia. Badanie to obejmuje dzieci w wieku od 1 do 21 lat ze rdzeniakiem lub glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (w tym glejakiem wielopostaciowym, gwiaździakiem anaplastycznym i rozlanym glejakiem śródmiąższowym), których guzy nadal rosną pomimo standardowego leczenia (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Inne badanie kliniczne w Cohen Children’s Medical Centre w Nowym Jorku testuje MBZ z winkrystyną, karboplatyną i temozolomidem w leczeniu glejaków o niskim stopniu złośliwości (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Potencjał mebendazolu w leczeniu potrójnie ujemnego raka piersi

Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC) jest trudny do leczenia ze względu na brak określonych celów molekularnych. Chociaż radioterapia (RT) jest powszechnie stosowana, może czasami powodować, że komórki rakowe, które przeżyły, stają się bardziej odporne. W różnych badaniach analizowano potencjał mebendazolu (MBZ) w zakresie wzmacniania efektów RT w leczeniu TNBC. W badaniu oceniano zdolność MBZ do poprawy skuteczności RT zarówno w warunkach laboratoryjnych, jak i na modelach zwierzęcych. Wyniki wykazały, że MBZ skutecznie zmniejszał populację komórek inicjujących raka piersi (BCIC) i zapobiegał indukowanej promieniowaniem oporności tych komórek. Powodował również, że komórki rakowe przestawały się dzielić i indukował śmierć komórek poprzez apoptozę. MBZ zwiększał wrażliwość komórek TNBC na promieniowanie, poprawiając kontrolę guza w modelach laboratoryjnych i zwierzęcych. W połączeniu z promieniowaniem, MBZ opóźniał wzrost guza skuteczniej niż samo promieniowanie bez dodatkowej toksyczności. Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia tych ustaleń i zbadania długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności MBZ w połączeniu z radioterapią [14]. W innym badaniu naukowcy wykorzystali modele mysie do symulacji rozprzestrzeniania się potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC) do mózgu [15]. Wstrzyknięto myszom komórki nowotworowe i monitorowano wzrost guza za pomocą obrazowania bioluminescencyjnego. Myszy leczono doustnymi dawkami MBZ wynoszącymi 50 i 100 mg/kg. Następnie oceniono wpływ MBZ na wzrost guza i przeżycie. Badanie wykazało, że MBZ skutecznie spowalniał migrację komórek TNBC w testach laboratoryjnych. W badaniach na zwierzętach MBZ znacząco zmniejszył wzrost guza i wydłużył przeżycie u myszy z przerzutami do mózgu TNBC. W szczególności, MBZ ograniczał rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych w mózgu i zapobiegał powstawaniu nowych małych przerzutów. Efekt ten zaobserwowano zarówno przy dawkach 50 mg/kg, jak i 100 mg/kg, bez znaczącej różnicy między tymi dwiema dawkami. Co ważne, MBZ nie wykazywał takiej samej skuteczności w mniej agresywnym typie raka piersi (MCF7-BR). Wyniki te sugerują, że MBZ może być dalej badany jako alternatywna opcja terapeutyczna dla pacjentów z tym trudnym stanem [15, 16].

Mebendazol w zapobieganiu rakowi okrężnicy

Naukowcy opracowali strategię zapobiegania rakowi jelita grubego przy użyciu kombinacji niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ) sulindaku i mebendazolu [17]. Kombinacja ta została przetestowana na mysim modelu ApcMin/+ rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (FAP), choroby prowadzącej do raka z powodu mutacji genowych. Wyniki wykazały, że Mebendazol, podawany doustnie w dawce 35 mg/kg dziennie, zmniejszył liczbę gruczolaków jelit (rodzaj łagodnego guza) o 56%. Sulindak w dawce 160 ppm zmniejszył liczbę gruczolaków o 74%. Co ciekawe, połączenie obu leków zmniejszyło liczbę gruczolaków o 90%. To leczenie skojarzone również znacznie zmniejszyło liczbę i rozmiar polipów zarówno w jelicie cienkim, jak i okrężnicy w porównaniu z grupą kontrolną lub samym sulindakiem. Warto zauważyć, że sam mebendazol był skuteczny w zmniejszaniu ekspresji COX2, tworzeniu naczyń krwionośnych i fosforylacji VEGFR2, z których wszystkie są zaangażowane we wzrost guza. Dodatkowo, działał synergistycznie z sulindakiem w celu zmniejszenia nadekspresji białek związanych z rakiem, takich jak MYC i BCL2 oraz różnych cytokin prozapalnych. Biorąc pod uwagę niską toksyczność mebendazolu, wyniki te potwierdzają ideę stosowania go, samego lub w połączeniu z sulindakiem, w badaniach klinicznych u osób z wysokim ryzykiem zachorowania na raka. Taka terapia skojarzona może potencjalnie zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka u osób z umiarkowanymi lub większymi predyspozycjami genetycznymi.

Mebendazol w leczeniu raka jajnika

Ostatnie badania wykazały potencjał mebendazolu w leczeniu raka jajnika. Naukowcy testowali mebendazol w różnych modelach raka jajnika, w tym w hodowlach komórkowych i na myszach z ksenograftami pochodzącymi od pacjentek (PDX) surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości [18]. Modele te obejmowały różne tła genetyczne, w szczególności koncentrując się na mutacjach p53, które są powszechne w raku jajnika. W hodowlach komórkowych mebendazol skutecznie hamował wzrost komórek raka jajnika w bardzo niskich stężeniach, niezależnie od ich statusu mutacji p53. Lek zapobiegał również powstawaniu guzów w ortotopowym modelu mysim, w którym guzy są wszczepiane do tkanki, z której pochodzą. Ponadto stwierdzono, że mebendazol indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki), które są pożądanymi efektami w leczeniu raka. W zwierzęcych modelach PDX mebendazol znacząco spowalniał wzrost guza w dawkach do 50 mg/kg [18]. Skuteczność leku zaobserwowano zarówno w guzach p53-dodatnich, jak i p53-null, co wskazuje na jego szeroki potencjał. Co więcej, połączenie mebendazolu z PRIMA-1MET, lekiem, który reaktywuje zmutowane p53, wykazało działanie synergistyczne, dodatkowo zmniejszając wzrost guza. Ogólnie rzecz biorąc, mebendazol wykazał znaczącą aktywność przeciwnowotworową zarówno w hodowlach komórkowych, jak i zwierzęcych modelach raka jajnika, co sugeruje, że może być obiecującym lekiem do leczenia tej agresywnej choroby.

Mebendazol na raka tarczycy

Rak brodawkowaty tarczycy jest najczęstszym rodzajem nowotworu złośliwego tarczycy, na ogół dobrze reagującym na leczenie. Jednak niektóre przypadki utrzymują się i mogą przejść do anaplastycznego raka tarczycy, wysoce agresywnej i śmiertelnej postaci. W przypadku tych pacjentów naukowcy zbadali potencjał zmiany zastosowania mebendazolu w leczeniu raka tarczycy przed jego przerzutami. W badaniach laboratoryjnych mebendazol skutecznie hamował wzrost zarówno brodawkowatych, jak i anaplastycznych komórek raka tarczycy [19]. Powodował zatrzymanie komórek nowotworowych w fazie G2/M cyklu komórkowego i indukował apoptozę poprzez aktywację szlaku kaspazy-3. W agresywnych komórkach anaplastycznego raka tarczycy mebendazol znacząco zmniejszał ich zdolność do migracji i inwazji, co sugeruje, że może on zapobiegać rozprzestrzenianiu się raka. Towarzyszył temu spadek ważnych białek sygnałowych zaangażowanych w progresję raka, takich jak fosforylowane Akt i Stat3, oraz zmniejszenie ekspresji Gli1. W modelach zwierzęcych leczenie Mebendazolm prowadziło do znacznej regresji guza w brodawkowatym raku tarczycy i zatrzymania wzrostu w anaplastycznym raku tarczycy [19]. Leczone guzy wykazywały niższy poziom KI67, markera proliferacji komórek i miały zmniejszone tworzenie naczyń krwionośnych. Co najważniejsze, codzienne doustne dawki mebendazolu zapobiegały przerzutom guzów tarczycy do płuc. Odkrycia te podkreślają potencjał mebendazolu jako bezpiecznego i skutecznego leczenia raka tarczycy, szczególnie u pacjentów z postaciami opornymi na leczenie.

Mebendazol w leczeniu oponiaków złośliwych

Oponiaki to powszechne guzy ośrodkowego układu nerwowego, w większości łagodne, ale około 5% z nich jest nietypowych lub złośliwych. Zabiegi takie jak chirurgia i radioterapia mogą pomóc, ale około 33% pacjentów doświadcza nawrotów, często z bardziej agresywnymi guzami. Ostatnie badania sugerują, że mebendazol może mieć również właściwości przeciwnowotworowe, szczególnie w przypadku guzów mózgu, takich jak glejak i rdzeniak . W jednym z badań naukowcy sprawdzili wpływ mebendazolu na złośliwe oponiaki [20]. Testy laboratoryjne wykazały, że mebendazol hamował wzrost komórek oponiaka, powodując znaczną śmierć komórek i zapobiegając tworzeniu się kolonii. Lek działał jeszcze lepiej w połączeniu z radioterapią, zwiększając poziom apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki), na co wskazywała aktywacja kaspazy-3, enzymu biorącego udział w apoptozie. Ponadto, w modelach zwierzęcych, myszy z ludzkimi guzami oponiaka były leczone samym Mebendazolm lub w połączeniu z promieniowaniem [20]. Obie terapie wydłużyły przeżycie myszy, zmniejszyły proliferację komórek nowotworowych i zmniejszyły gęstość naczyń krwionośnych w guzach. Sugeruje to, że mebendazol nie tylko bezpośrednio zabija komórki nowotworowe, ale także hamuje wzrost nowych naczyń krwionośnych, których guzy potrzebują do wzrostu. Odkrycia te podkreślają potencjał mebendazolu w leczeniu oponiaków złośliwych, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z radioterapią.

Mebendazol w leczeniu glejaka wielopostaciowego

Glejak wielopostaciowy (Glioblastoma multiforme, GBM) jest najczęstszą i najbardziej agresywną formą raka mózgu, o złych rokowaniach pomimo postępów w leczeniu. Podczas rutynowych badań naukowcy zaobserwowali, że fenbendazol hamuje wzrost guza mózgu. Dalsze eksperymenty wykazały, że mebendazol jest jeszcze bardziej obiecujący w terapii GBM [21]. W testach laboratoryjnych mebendazol wykazywał działanie cytotoksyczne na linie komórkowe GBM, skutecznie zabijając komórki nowotworowe w niskich stężeniach (0,1 do 0,3 μM). Lek zaburzał tworzenie mikrotubul, niezbędnych składników do podziału komórek, prowadząc do zmniejszonej polimeryzacji tubuliny w komórkach nowotworowych. Zakłócenie to jest kluczem do jego właściwości przeciwnowotworowych. Co więcej, w modelach zwierzęcych mebendazol znacząco wydłużył przeżycie nawet o 63% u myszy, którym wszczepiono guzy glejaka [21]. Biorąc pod uwagę jego skuteczność w modelach zwierzęcych i ustalony profil bezpieczeństwa, mebendazol stanowi obiecującą nową metodę leczenia guzów mózgu, takich jak GBM. Odkrycia te potwierdzają potencjał mebendazolu do testowania w badaniach klinicznych jako nowej opcji terapeutycznej dla pacjentów z rakiem mózgu.

Mebendazol w leczeniu raka gruczołu krokowego

Chemioterapia docetakselem w leczeniu raka prostaty ma ograniczone szanse na poprawę przeżywalności. Aby poprawić jego skuteczność, naukowcy zbadali możliwość łączenia go z innymi lekami. Przetestowali 857 leków z bibliotek repurposing na liniach komórkowych raka prostaty, aby znaleźć odpowiednią kombinację. Mebendazol, znany z hamowania składania mikrotubul, okazał się najbardziej obiecującym kandydatem. W połączeniu z docetakselem mebendazol znacząco zwiększał śmierć komórek zarówno w warunkach laboratoryjnych, jak i na modelach zwierzęcych [22]. Ta terapia skojarzona celowała w strukturę mikrotubul na dwa różne sposoby, prowadząc do większego bloku mitotycznego G2/M i zwiększonej apoptozy. Podwójne leczenie powodowało, że komórki nowotworowe tworzyły nieprawidłowe, wielobiegunowe wrzeciona podczas podziału, co skutkowało aneuploidalnymi komórkami potomnymi, które przyczyniały się do śmierci komórek. W badaniach na zwierzętach liposomy zawierające zarówno docetaksel, jak i mebendazol skutecznie hamowały wzrost guza prostaty i wydłużały czas do progresji nowotworu [22]. Odkrycia te sugerują, że połączenie docetakselu z Mebendazolm może być nową, skuteczną strategią leczenia chemioopornego raka prostaty.

Mebendazol vs winkrystyna w leczeniu guzów mózgu

Winkrystyna, inhibitor mikrotubul, jest obecnie stosowana w leczeniu guzów mózgu, takich jak glejak o niskim stopniu złośliwości, ale nie przenika dobrze do mózgu i powoduje poważne skutki uboczne, w tym uszkodzenie nerwów. Mebendazol, zatwierdzony przez FDA lek na infekcje pasożytnicze, wykazuje obiecujące działanie przeciwko guzom mózgu w badaniach na zwierzętach i skuteczniej penetruje mózg. Naukowcy przetestowali mebendazol na liniach komórkowych glejaka i odkryli, że hamuje on tworzenie mikrotubul, podobnie jak winkrystyna, co prowadzi do śmierci komórek [23]. Porównano skuteczność mebendazolu i winkrystyny u myszy z guzami mózgu. Mebendazol znacząco wydłużył czas przeżycia, podczas gdy winkrystyna nie. Na przykład, myszy leczone Mebendazolm w dawkach 50 mg/kg i 100 mg/kg miały średni czas przeżycia wynoszący odpowiednio 17 i 19 dni, w porównaniu do 10,1 dnia w grupie kontrolnej. W badaniu oceniano również toksyczność leku. Winkrystyna powodowała znaczny ból nerwów i utratę masy ciała u myszy, podczas gdy mebendazol miał mniej poważne skutki uboczne. Połączenie obu leków zwiększyło toksyczność i uszkodzenie nerwów. Wyniki te sugerują, że mebendazol może być bezpieczniejszą i skuteczniejszą alternatywą dla winkrystyny w leczeniu guzów mózgu.

Mebendazol w leczeniu raka trzustki

Wskaźniki przeżywalności w przypadku raka trzustki są alarmująco niskie, zwłaszcza w przypadkach z przerzutami. Dlatego też w badaniach naukowych analizowano potencjał zmiany przeznaczenia mebendazolu w celu zwalczania różnych stadiów raka trzustki. W jednym z badań naukowcy sprawdzali, czy mebendazol może zapobiegać inicjacji zmian prekursorowych, ingerować w podścielisko guza lub hamować wzrost guza i przerzuty [24]. Wykorzystując dwa modele mysie, jeden dla wczesnego zapalenia trzustki (model KC), a drugi dla zaawansowanego raka trzustki (model KPC), stwierdzono, że mebendazol znacząco zmniejszał masę trzustki, dysplazję i powstawanie śródnabłonkowej neoplazji w porównaniu z grupą kontrolną [24]. Zmniejszał również zwłóknienie tkanki łącznej i aktywację komórek gwiaździstych trzustki, które są markerami fibrogenezy. W agresywnym modelu KPC mebendazol był skuteczny w hamowaniu wzrostu guza zarówno jako wczesna, jak i późna interwencja [24]. Zmniejszał on ogólną częstość występowania raka trzustki i nasilenie przerzutów do wątroby. Myszy leczone Mebendazolm wykazywały mniejszy stan zapalny, mniejszą dysplazję i mniejsze obciążenie nowotworem, z mniejszą liczbą zaawansowanych guzów i przerzutów. Dalsza analiza wykazała, że myszy leczone Mebendazolm miały znacznie mniej zmian PanIN i desmoplazji zrębu [24]. W modelach wczesnej interwencji mebendazol doprowadził do znacznego zmniejszenia markerów progresji nowotworu i mniej zaawansowanego tworzenia się nowotworu. Leczone myszy miały znacznie niższą częstość występowania gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC), co sugeruje, że mebendazol spowalniał progresję nowotworu. Wyniki te sugerują, że mebendazol znacząco zmniejsza wzrost guza, zmniejsza zwłóknienie i ogranicza progresję raka w modelach raka trzustki. Biorąc pod uwagę niską toksyczność i obiecujące wyniki, mebendazol uzasadnia dalsze badania jako potencjalna terapia adiuwantowa spowalniająca progresję raka i zapobiegająca przerzutom.

Mebendazol w leczeniu raka dróg żółciowych

W oparciu o potencjał przeciwnowotworowy mebendazolu (MBZ), badano jego wpływ na komórki raka dróg żółciowych (CCA) zarówno w warunkach laboratoryjnych, jak i na modelach zwierzęcych [25]. Eksperymenty in vitro z linią komórkową KKU-M213 wykazały, że MBZ znacząco zmniejszył proliferację komórek. Redukcja ta była związana ze znacznym wzrostem ekspresji i aktywności kaspazy-3, enzymu kluczowego dla procesu apoptozy. In vivo, doustne podawanie MBZ nagim myszom z podskórnie ksenoprzeszczepionymi guzami KKU-M213 spowodowało nieznaczne zmniejszenie wzrostu guza [25]. Test TUNEL, który wykrywa komórki apoptotyczne, wykazał zwiększoną liczbę komórek apoptotycznych w tkankach nowotworowych myszy leczonych MBZ. Wyniki te sugerują, że MBZ może skutecznie hamować proliferację komórek CCA poprzez apoptozę aktywowaną kaspazą-3. Konieczne są dalsze badania, aby stwierdzić potencjał MBZ jako alternatywnej metody leczenia raka dróg żółciowych.

Działanie cytotoksyczne i immunomodulujące

Mebendazol (Mbz) wykazuje potencjał jako lek przeciwnowotworowy. Początkowo uważano, że zwalcza on raka poprzez hamowanie tworzenia mikrotubul, ale ostatnie badania wykazały, że pomaga on również w przełączaniu makrofagów z typu, który promuje nowotwory (M2) na taki, który je tłumi (M1). Badanie naukowe miało na celu zbadanie wpływu Mbz na komórki nowotworowe, samodzielnie i w połączeniu z innymi metodami leczenia raka, takimi jak leki cytotoksyczne i przeciwciała PD-1 [26]. Naukowcy przetestowali próbki guzów od pacjentów z nowotworami litymi i krwi i zaobserwowali, że podczas gdy sam Mbz miał skromne efekty, działał dobrze z innymi terapiami. W szczególności połączenie Mbz z przeciwciałem PD-1 znacznie wzmocniło odpowiedź immunologiczną przeciwko rakowi w modelu mysim, zwiększając liczbę makrofagów M1 i zmniejszając liczbę makrofagów M2 w guzach. Wyniki te sugerują, że Mbz, zwłaszcza w połączeniu z terapiami takimi jak przeciwciała PD-1, może być obiecującym nowym podejściem do leczenia raka.

Mebendazol w ostrej białaczce szpikowej

Ostra białaczka szpikowa (AML) jest powszechną i agresywną postacią białaczki u dorosłych, o niskim wskaźniku przeżywalności. Głównym problemem jest oporność na obecne metody chemioterapii. Naukowcy przeanalizowali ponad 1000 leków zatwierdzonych przez FDA i odkryli, że mebendazol (MBZ) skutecznie hamował wzrost komórek AML w laboratorium [27-29]. Stwierdzono, że MBZ hamuje wzrost różnych linii komórkowych AML i komórek szpiku kostnego od pacjentów z AML w stężeniach osiągalnych w organizmie człowieka. Co ważne, MBZ miał minimalny wpływ na wzrost normalnych komórek krwi i komórek śródbłonka, co wskazuje na jego potencjał w selektywnym celowaniu w komórki nowotworowe. MBZ indukował zatrzymanie mitotyczne i katastrofę mitotyczną w komórkach AML, prowadząc do śmierci tych komórek nowotworowych. Lek hamował również kluczowe szlaki sygnałowe (Akt i Erk) zaangażowane w przeżycie i proliferację komórek AML. W modelach zwierzęcych leczenie MBZ spowalniało progresję białaczki i znacząco wydłużało przeżycie [27-29]. Odkrycia te sugerują, że MBZ może zostać wykorzystany jako nowy środek terapeutyczny dla AML, oferując potencjalną nową opcję leczenia przy minimalnych skutkach ubocznych.

Mebendazol w leczeniu raka głowy i szyi

Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC) jest powszechnym i agresywnym nowotworem o wysokim wskaźniku nawrotów i oporności na chemioterapię. Biorąc pod uwagę potrzebę nowych metod leczenia, naukowcy zbadali potencjał zmiany przeznaczenia mebendazolu (MBZ) jako środka przeciwnowotworowego dla HNSCC. W badaniach z wykorzystaniem dwóch ludzkich linii komórkowych HNSCC, CAL27 i SCC15, MBZ wykazał silniejsze działanie antyproliferacyjne niż cisplatyna, standardowy lek chemioterapeutyczny [30]. MBZ skutecznie hamował wzrost komórek, zatrzymywał progresję cyklu komórkowego, zmniejszał migrację komórek i indukował apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki) w komórkach HNSCC. Modulował również szlaki związane z rakiem, takie jak ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 i MYC/MAX, w zależności od kontekstu. Stwierdzono, że MBZ działa synergistycznie z cisplatyną, zwiększając jej zdolność do hamowania proliferacji komórek i indukowania apoptozy [30]. Co więcej, MBZ promował końcowe różnicowanie komórek CAL27 i keratynizację (formę dojrzewania komórek) guzów pochodzących z CAL27 w modelach zwierzęcych. Odkrycia te sugerują, że MBZ może być stosowany jako bezpieczna i skuteczna metoda leczenia HNSCC, szczególnie w połączeniu z istniejącymi lekami chemioterapeutycznymi, takimi jak cisplatyna.

Mebendazol jako leczenie chemioopornego raka wątrobowokomórkowego

Pacjenci z hepatoblastomą, rodzajem raka wątroby, często mają słabe wyniki, gdy guzy nie reagują na przedoperacyjną chemioterapię, co prowadzi do niepełnego usunięcia chirurgicznego. Naukowcy zidentyfikowali mebendazol jako potencjalną metodę leczenia chemioopornego raka wątroby. W modelach hodowli komórkowej hepatoblastoma mebendazol znacząco hamował zarówno krótko-, jak i długoterminowy wzrost komórek nowotworowych [31]. Stwierdzono, że lek zatrzymuje podziały komórkowe i indukuje zaprogramowaną śmierć komórki poprzez zakłócanie genów zaangażowanych w kompleks unwindosome. Aby przetestować skuteczność mebendazolu w warunkach przedklinicznych, myszy z guzami otrzymywały doustnie mebendazol w dawce 40 mg/kg masy ciała przez 5 dni w tygodniu przez 16 dni. Wyniki wykazały znaczny spadek wzrostu guza u myszy leczonych Mebendazolm w porównaniu z myszami, którym podawano nośnik. Co ważne, myszy utrzymywały stabilną masę ciała i nie wykazywały zmian w wyglądzie fizycznym ani zachowaniu. Dalsza analiza leczonych guzów wykazała zmniejszenie liczby proliferujących komórek i zwiększenie obszarów śmierci komórkowej, charakteryzujących się obecnością komórek apoptotycznych i markera apoptozy – rozszczepionej kaspazy-3. Wyniki te wskazują, że mebendazol jest zarówno skuteczny, jak i bezpieczny w stosowaniu w leczeniu chemioopornego i agresywnego raka wątroby.

Mebendazol: Potencjalne mechanizmy przeciwnowotworowe i przeciwnowotworowe

W oparciu o różne badania, poniżej przedstawiono niektóre z potencjalnych mechanizmów przeciwnowotworowych i przeciwnowotworowych mebendazolu [32].

Depolimeryzacja tubuliny:

Mebendazol (MBZ) został po raz pierwszy przetestowany przeciwko rakowi w 2002 roku, gdzie wykazano, że zakłóca tubulinę w ludzkich komórkach raka płuc, powodując zatrzymanie podziału komórek i prowadząc do ich śmierci. Badania na myszach z guzami raka płuc wykazały znaczne zmniejszenie wzrostu guza w ciągu 14 dni leczenia MBZ. Inne badanie wykazało, że MBZ skutecznie hamował wzrost guza w glejaku (rodzaj raka mózgu) zarówno w hodowlach komórkowych, jak i u myszy, znacznie poprawiając wskaźniki przeżycia.

Hamowanie angiogenezy:

Angiogeneza, czyli tworzenie nowych naczyń krwionośnych, jest ważna dla wzrostu guza. Stwierdzono, że MBZ hamuje ten proces w różnych modelach nowotworów. Znacząco zmniejszał tworzenie naczyń krwionośnych i wzrost guza w nowotworach płuc, piersi, jajnika, okrężnicy i czerniaka bez wykazywania toksyczności u leczonych zwierząt. Lek hamował również powstawanie przerzutów do płuc (rozprzestrzenianie się raka do płuc) w mysich modelach raka płuc.

Hamowanie szlaków nowotworowych:

MBZ wpływa na kilka kluczowych szlaków sygnałowych zaangażowanych w progresję raka. Na przykład, hamował szlak sygnałowy Hedgehog w medulloblastoma, powszechnym guzie mózgu u dzieci, prowadząc do zwiększenia przeżywalności u myszy. Wpływał również na szlaki związane z kinazami białkowymi zaangażowanymi w różne nowotwory, w tym jelita grubego i czerniaka, hamując wzrost komórek nowotworowych i promując ich śmierć.

Uczulenie na chemioterapię i radioterapię:

MBZ zwiększa skuteczność chemioterapii i radioterapii poprzez uwrażliwienie komórek nowotworowych na te metody leczenia. Badania wykazały, że MBZ w połączeniu z radioterapią zwiększa skuteczność leczenia potrójnie ujemnego raka piersi i glejaka, czyniąc komórki nowotworowe bardziej podatnymi na uszkodzenia i śmierć.

Indukcja apoptozy:

Wykazano, że MBZ indukuje apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki) w różnych komórkach nowotworowych, w tym czerniaka i raka kory nadnerczy. Aktywuje szlaki prowadzące do śmierci komórek, takie jak szlak mitochondrialny, przyczyniając się do jego skuteczności w walce z nowotworami.

Hamowanie kinaz:

Kinazy to enzymy, które odgrywają rolę we wzroście i przeżyciu komórek nowotworowych. MBZ hamuje kilka kluczowych kinaz, w tym te zaangażowane w raka jelita grubego i czerniaka, zmniejszając proliferację i przeżywalność komórek nowotworowych.

Modulacja odpowiedzi immunologicznej:

MBZ moduluje również odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworom. Promuje aktywność komórek odpornościowych atakujących komórki nowotworowe i redukuje czynniki sprzyjające wzrostowi guza. Badania wykazały, że MBZ może stymulować przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, co czyni go obiecującym kandydatem do immunoterapii. Ogólnie rzecz biorąc, mebendazol wykazuje potencjał jako środek przeciwnowotworowy poprzez różne mechanizmy, w tym zakłócanie podziału komórek nowotworowych, hamowanie tworzenia naczyń krwionośnych w guzach, wpływanie na szlaki wzrostu nowotworów, zwiększanie skuteczności chemioterapii i radioterapii, indukowanie śmierci komórek nowotworowych, hamowanie kluczowych enzymów i modulowanie odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom nowotworowym. Odkrycia te sugerują, że MBZ może być ponownie stosowany w leczeniu raka, dając nową nadzieję pacjentom z różnymi rodzajami raka.

Odnośniki

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. and Hong, S.J., 2021. Albendazol and Mebendazol as anti-parasitic and anti-cancer agents: an update. The Korean Journal of Parasitology, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Mebendazol monotherapy and long-term disease control in metastatic adrenocortical carcinoma.  Pract. 2011;17:59–62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Drug repositioning from bench to bedside: Tumour remission by the antihelmintic drug Mebendazol in refractory metastatic colon cancer. Acta Oncol. 2014;53:427–428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazol; from an anti-parasitic drug to a promising candidate for drug repurposing in colorectal cancer. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. Epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Antiparasitic Mebendazol shows survival benefit in 2 preclinical models of glioblastoma multiforme. Neuro-Oncol. 2011;13:974–982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. Author Correction: Benzimidazoles induce concurrent apoptosis and pyroptosis of human glioblastoma cells via arresting cell cycle. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194–208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Brain Penetration and Efficacy of Different Mebendazol Polymorphs in a Mouse Brain Tumor Model.  Cancer Res. 2015;21:3462–3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing Mebendazol as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors.  Med. 2017;23:50–56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Predicting new indications for approved drugs using a proteochemometric method.  Med. Chem. 2012;55:6832–6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelmintic Mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3–13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A. Repurposing Mebendazol for the treatment of medulloblastoma. 2015;76:N15–N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Microtubule-targeting agents can sensitize cancer cells to ionizing radiation by an interphase-based mechanism. Onco Targets Ther. 2017;24:5633–5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molecular target prediction unveils Mebendazol as a potent MAPK14 inhibitor.  Oncol. 2020;14:3083–3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Mebendazol Potentiates Radiation Therapy in Triple-Negative Breast Cancer. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195–207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. and Koegel, A., 2024. Repurposing Mebendazol against triple-negative breast cancer leptomeningeal disease. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. and Jeong, B.K., 2021. Anticancer effect of benzimidazole derivatives, especially Mebendazol, on triple-negative breast cancer (TNBC) and radiotherapy-resistant TNBC in vivo and in vitro. Molecules, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendazol and a non-steroidal anti-inflammatory combine to reduce tumor initiation in a colon cancer preclinical model. Oncotarget, 7(42), 68571–68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Potential and mechanism of Mebendazol for treatment and maintenance of ovarian cancer. Gynecologic Oncology, (), S009082582034018X–. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. and Riggins, G.J., 2020. Mebendazol inhibits tumor growth and prevents lung metastasis in models of advanced thyroid cancer. Endocrine-related cancer, 27(3), pp.123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. and Riggins, G.J., 2018. Mebendazol and radiation in combination increase survival through anticancer mechanisms in an intracranial rodent model of malignant meningioma. Journal of neuro-oncology, 140, pp.529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. and Riggins, G.J., 2011. Antiparasitic Mebendazol shows survival benefit in 2 preclinical models of glioblastoma multiforme. Neuro-oncology, 13(9), pp.974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. et al.Repurposing screen identifies Mebendazol as a clinical candidate to synergise with docetaxel for prostate cancer treatment. Br J Cancer 122, 517–527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. et al.Repurposing Mebendazol as a Replacement for Vincristine for the Treatment of Brain Tumors. Mol Med 23, 50–56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). Mebendazol disrupts stromal desmoplasia and tumorigenesis in two models of pancreatic cancer. Oncotarget, 12(14), 1326–1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. EFFECT OF THE ANTIPARASITIC DRUG Mebendazol ON CHOLANGIOCARCINOMA GROWTH. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. and Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendazol enhances the anticancer effect of irinotecan and check-point inhibitor in vitro and in vivo. Annals of Oncology, 34, p.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. and Gu, H., 2018. Mebendazol exhibits potent anti-leukemia activity on acute myeloid leukemia. Experimental cell research, 369(1), pp.61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. and Wang, W., 2020. Mebendazol is a potent inhibitor to chemoresistant T cell acute lymphoblastic leukemia cells. Toxicology and Applied Pharmacology, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. and Aali, E., 2020. The antihelminthic drug, Mebendazol, induces apoptosis in adult T-cell leukemia/lymphoma cancer cells: in-vitro trial. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research, 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. and Zou, Y., 2017. Anthelmintic Mebendazol enhances cisplatin’s effect on suppressing cell proliferation and promotes differentiation of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Oncotarget, 8(8), p.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. and Schmid, I., 2022. Targeting the unwindosome by Mebendazol is a vulnerability of chemoresistant hepatoblastoma. Cancers, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. and Bresciani, R., 2019. Mebendazol as a candidate for drug repurposing in oncology: An extensive review of current literature. Cancers, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284